Analyse van circulerend cel-vrij tumor-DNA om resistentie aan doelgerichte BRAF-therapie en immuuntherapie bij melanoompatiënten vroegtijdig op te sporen.

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Bart Neyns (UZ Brussel)
€ 300.000Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
De meeste patiënten met een gemetastaseerd BRAF V600-gemuteerd melanoom worden sequentieel blootgesteld aan doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-inhibitoren en immuuntherapie met CTLA-4 (ipilimumab) of PD-1/-L1 checkpoint inhibitoren (pembrolizumab, nivolumab). De BRAF/MEK inhibitoren geven aanleiding tot hoge response rates (76%), met snel optreden van klinische respons bij patiënten met gevorderde ziekte. Jammer genoeg, zal meer dan de helft van de patiënten binnen het jaar ziekteprogressie vertonen. In tegenstelling tot de doelgerichte therapie, heeft de behandeling met ipilimumab een lagere response rate (11-15%) en wordt een antitumoraal effect pas na een relatief lange periode verwacht. Met ipilimumab kan men echter wel een duurzame ziektecontrole bekomen bij 10 tot 15% van de patiënten. Het moment waarop best overgeschakeld wordt van BRAF/MEK inhibitoren op immuuntherapie, is echter niet gekend. Dit is een belangrijk probleem, gezien het risico op snelle progressie na resistentie aan BRAF-inhibitie en de late aanvang van het effect van immuuntherapie. De huidige biomerkers, zoals C-reactief proteïne (CRP) en lacataat dehydrogenase (LDH), zijn niet sensitief en specifiek genoeg voor het vroeg detecteren van ziekteprogressie. De nood aan betere, makkelijk toegankelijke biomerkers is dus groot. Bij lyse van tumorcellen, wordt cel-vrij tumor DNA (ctDNA) uitgescheiden in de circulatie. Mutaties kunnen geanalyseerd worden op ctDNA, waardoor het een absoluut tumorspecifieke biomerker vormt. Tumorale veranderingen zouden weken tot maanden vroeger opgepikt kunnen worden in ctDNA-niveaus dan met de huidige beeldvormingstechnieken en biomerkers zoals CRP en LDH. Bij melanomen zouden BRAF- en NRAS gemuteerd ctDNA een specifieke merker kunnen bieden voor 75% van de patiënten. Onze werkgroep van de afdeling medische oncologie in het UZ Brussel zou, in samenwerking met het UZ Gent, nagaan of BRAF-gemuteerd ctDNA kan ingezet worden als biomerker voor het vroegtijdig opsporen van therapieresistentie aan BRAF/MEK-inhibitoren en immuuntherapie. Dit zou ons vervolgens in staat stellen om het optimale moment voor overschakeling op een andere behandeling te bepalen en zo resistentie en therapeutisch falen te omzeilen. Daarnaast zullen we onderzoeken of BRAF- en NRAS-gemuteerd ctDNA kan gebruikt worden voor detectie van ziekterecidief na resectie van melanoommetastasen. Tenslotte willen we andere tumorspecifieke mutaties in ctDNA opsporen die kunnen dienen als biomerker bij BRAF- en NRAS-negatieve melanomen. De resultaten van dit onderzoek kunnen ook mogelijkheden bieden bij het monitoren van de behandeling van andere tumoren.

Help mee

Doe een gift!