Arginase als een predictieve biomerker en moleculair doelwit in chemo/radiotherapie van metastatische colorectale kanker.

Biomedisch

Onderzoek

Project partner:
UZ Brussel
Van 01 september 2012 tot 31 augustus 2016
€ 200.000Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Recente klinische studies in opereerbare rectale kanker (RC) hebben een voordeel aangetoond van preoperatieve 5FU-gebaseerde chemo/radiotherapie (C/RT) in vergelijking met enkel RT op het vlak van een betere lokale controle en daling in tumor stadium, maar niet op het vlak van betere overleving of verminderde kans op metastases. Het voordeel van CT is dus relatief klein en zorgt in een laat stadium waarschijnlijk voor een hogere toxiciteit. Daarom is het belangrijk om patiënten te kunnen selecteren, die een verbeterde distale controle kunnen bekomen door adjuvante behandelingen op basis van biologische doelwitten en nieuwe predictieve merkers. Er zijn groeiende bewijzen dat (a) metastatische spreiding van een tumor het resultaat kan zijn van een onderdrukte immuniteit die veroorzaakt wordt door MDSC cellen. Deze cellen produceren een verhoogde hoeveelheid arginase-1 (Arg), dat L-arginine in de micro-omgeving van de tumor opconsumeert. Onze hypothese luidt dat (b) het opconsummeren van L-arginine ook voor een verminderde gevoeligheid voor bestraling zorgt, want L-arginine is ook een bouwstof voor de aanmaak van stikstofoxide (NO), die tumorcellen gevoeliger maakt voor bestraling bij verminderde zuurstofconcentratie, die typisch voorkomt in vaste tumoren. Verder wijzen experimenten erop dat de (c) anti-kanker geneesmiddelen capecitabine (die tot 5FU omgezet wordt) en gemcitabine, een anti-MDSC activiteit bezitten, terwijl de anti-tumor immuniteit gevrijwaard wordt. Dit project zal onderzoeken of arginase als een biomerker van (a) tumor groei en metastatische spreiding kan beschouwd worden en van (b) verminderde gevoeligheid van tumorcellen voor bestraling in verminderde zuurstofconcentratie. Verder zullen (c) de anti-MDSC/arginase eigenschappen van capecitabine en gemcitabine in detail onderzocht worden, met als doel dat deze adjuvante CT specifiek toegediend kan worden bij patiënten met hoge arginase niveaus en verminderde immuniteit. Hiervoor zullen in vitro studies, pre-klinische muismodellen en translationele klinische studies uitgevoerd worden.

Help mee

Doe een gift!