Combinatie van bestraling, PD-1 blokkade en een immuun-modulerende cocktail voor de behandeling van baarmoederhals- en baarmoederkanker

Biomedisch

Onderzoek

Project promotors:
Hannelore Denys (UZ Gent)
Hannelore Denys (Ugent)

Project partners:
UZ Leuven
UZ Antwerpen
CMSE Namen
UZGent
KU Leuven
UZA
€ 630.500Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Immunotherapeutische behandelingen hebben recent het domein van de kankertherapie grondig beïnvloed. Echter, in gynaecologische tumoren worden deze therapieën niet frequent getest en de eerste resultaten van het blokkeren van immunologische checkpoints in eierstokkanker waren bovendien teleurstellend. Bovendien is het beschreven dat gynaecologische tumoren een immunologische onderdrukking uitoefenen op hun omgeving door lokaal een zure omgeving te creëren (Warburg-effect), door het uitdrukken of secreteren van immunosuppressieve moleculen en door het aantrekken van immunosuppressieve cellen (regulatoire T-cellen, myeloïd-afgeleide suppressorcellen en tumor-geassocieerde macrofagen). De combinatie van deze immunologische onderdrukkingsmechanismen kan interfereren met de doeltreffendheid van immunotherapeutische behandelingen. Echter, recente preklinische en preliminaire klinische bevindingen in andere tumortypes tonen aan dat: 1. de combinatie van lokale bestraling met het blokkeren van immunologische checkpoints een duidelijk voordeel biedt om tumorregressie te bewerkstelligen. In dit opzet werkt de bestraling als een in-situvaccin waarbij de inductie van immunologische celdood leidt tot een verhoogde expressie van MHC-klasse-I-antigenen en de vorming van nieuwe peptiden die worden uitgedrukt op het oppervlak van tumorcellen in associatie met MHC-klasse I. Verder induceert de bestraling ook de activatie van dendritische cellen, het verbeteren van de influx van effector-T-cellen en de verhoging van het T-celrepertoire, wat leidt tot ‘priming’ van T-cellen. De combinatie van al deze "vaccinatie"-effecten kan dan verder gestimuleerd worden door blokkade van immunologische checkpoints. 2. de combinatie van blokkade van immunologische checkpoints met andere immuunmodulatoren het effect van de blokkade van immunologische checkpoints kan verhogen. Deze bevindingen hebben ons ertoe aangezet om de volgende klinische studie te ontwerpen in een populatie van patiënten met een recidief of refractair cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom of uterien sarcoom, teneinde de antitumor-immuunrespons in deze patiënten langs verschillende fronten te stimuleren: 1. bestraling van één letsel om immunologische celdood te induceren, met vrijstelling van (neo)antigenen en priming van T-cellen 2. PD-1-blokkade om de rem van het immuunsysteem uit te schakelen 3. een cocktail van immuunmodulatoren bestaande uit vitamine D, curcumine, aspirine, lansoprazole en lagedosiscyclofosfamide om andere frequent aanwezige spelers in de tumorgeïnduceerde immunosuppressie te onderdrukken. We anticiperen dat deze combinatiebehandeling synergistisch zal werken om de antitumor-immuunrespons te induceren en onderhouden, wat zal resulteren in tumor-regressie. Het voorgestelde project is vernieuwend omdat de individuele componenten van de combinatie reeds een potentieel hebben getoond als antitumor-(immuno)therapeuticum, maar wij postuleren, gebaseerd op hun werkingsmechanisme, dat deze componenten synergistisch zullen werken en dus een groter effect tot stand zullen brengen.

Help mee

Doe een gift!