De bijdrage van heterozygoot verlies van ribosomaal eiwit L5 tot de pathogenese van glioblastoma

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Kim De Keersmaecker (KU Leuven)
€ 192.589Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Het ribosoom is de molecularie machine in onze cellen die zorgt voor de aanmaak van eiwitten. Hoewel er al sinds jaren aanwijzingen zijn dat defecten in het ribosoom een rol spelen in het ontstaan van kanker, is hun precieze bijdrage in tumor ontwikkeling slecht begrepen. Inactivatie van het ribosomale eiwit RPL5 wordt gevonden in patiënten die lijden aan verschillende vormen van kanker zoals leukemie, borst kanker, een hersentumor of huidkanker. De meest overtuigende genetische evidentie dat RPL5 inactivatie bijdraagt aan kanker ontwikkeling vonden wij in glioblastoma, de meest aggresieve hersentumor. De overlevingskansen van glioblastoma patienten zijn extreem laag, waarbij maar 25% van de patienten 2 jaar na diagnose nog in leven is. We hebben een sterke associatie aangetoond tussen de inactivatie van RPL5 en een slechtere overleving van glioblastoma patienten, maar ook een kortere hersentumor-vrije periode tot het ontstaan van een herval. Daarom is het van essentieel belang om te onderzoeken hoe RPL5 inactivatie bijdraagt aan de ontwikkeling van glioblastoma en uit te zoeken hoe we dit therapeutisch kunnen tegengaan. In dit project werken we naar deze doelstellingen toe. We toonden reeds aan dat RPL5 inactivatie hersencellen meer invasief maakt, wat mogelijk zou kunnen verklaren waarom glioblastoma patienten met een RPL5 inactivatie een slechtere overleving hebben en sneller een recidief ontwikkelen. In dit onderzoeksproject zullen we extra cel- en muismodellen genereren om de rol van RPL5 inactivatie in de context van glioblastoma te bestuderen. Deze modellen zullen ons een beter inzicht geven in de moleculaire mechanismen via welke RPL5 inactivatie bijdraagt tot de ontwikkeling en progressie van glioblastoma. We beschikken ook over een set glioblastoma patiëntenstalen om bevindingen verder te valideren. Concreet zullen we bestuderen hoe inactivatie van RPL5 mechanistisch werkt en kanker bevordert. Vanuit deze analyze kunnen we therapeutische aangrijpingspunten voor RPL5 inactivatie in glioblastoma identificeren. Als volgende stap gaan we deze potentiële therapeutische doelwitten bevestigen in humaan glioblastoma patiënten weefsel om vervolgens testen met geneesmiddelen die hierop ingrijpen op te zetten in muismodellen voor RPL5 gedreven glioblastoma. Deze studie zal potentieel niet alleen nieuwe mogelijkheden bieden voor glioblastoma patiënten met RPL5 mutaties of deleties, maar ook voor andere kankers waarin RPL5 defecten voorkomen.

Help mee

Doe een gift!