Polo-like kinase 1 als doelwit voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker: focus op combinatietherapieën en de rol van het hypoxische tumormicromilieu

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Filip Lardon (UAntwerpen)
€ 65.000Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Binnen het onderzoek naar nieuwe kankerbehandelingen heerst er een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen en een zeer beloftevol target voor nieuwe doelgerichte therapie is het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert. Eerdere studies, waaronder mijn onderzoek naar het clinicopathologische belang van Plk1 als prognostische merker, toonden een verhoogde expressie van Plk1 aan in verscheidene tumortypes, wat erop wijst dat Plk1-inhibitoren een therapeutisch potentieel bezitten. In mijn voorgaand onderzoek werd een in vitro-studie opgestart waarbij volasertib, momenteel beschouwd als de meest beloftevolle Plk1-inhibitor, onderzocht werd in een reeks van niet-kleincellige longcarcinoma-cellijnen met verschillende P53-status. Volasertib had een duidelijk groei-inhiberend effect in alle geteste cellijnen. Uit de resultaten bleek bovendien dat apoptotische celdood geïnduceerd werd in P53-wildtypecellen, terwijl in P53-deficiënte cellijnen voornamelijk een celcyclusarrest t.h.v. de G2/M-fase gedetecteerd werd. Deze resultaten worden momenteel neergeschreven in een manuscript. In een volgende onderzoeksfase onderzoek ik daarom verder de relatie tussen Plk1 en P53, om zo de therapeutische efficiëntie van volasertib mogelijks te verhogen. Hiertoe ga ik het effect na van Plk1-inhibitie op het mitotische spoel en verschillende P53-targets. Bovendien tonen mijn resultaten aan dat kankercellen o.i.v. volasertib met grote waarschijnlijkheid senescentie induceren, een terminaal groei-arrest t.g.v. ernstige DNA-schade of cellulaire stress. Bijgevolg onderzoek ik of er een verband gevonden kan worden tussen cellulaire stress, de TP53-status van de tumorcellen en het optreden van senescentie. Op dit moment bestaan de meeste kankerbehandelingen uit een combinatie van chemotherapeutische agentia en/of radiotherapie en verwacht wordt dat ook Plk1-inhibitoren meer effectief zullen zijn in combinatiebehandelingen. In voorgaande experimenten heb ik reeds aangetoond dat volasertib sterk radiosensitiserend werkt in A549-longkankercellen. In de laatste fase van mijn doctoraatsonderzoek zal ik onderzoeken welke mechanismen aan de basis van deze radiosensitisatie liggen, waarbij nagegaan wordt of de TP53-status een invloed heeft op het effect van Plk1-inhibitie in combinatie met bestraling.

Help mee

Doe een gift!