Polo-like kinase 1 als doelwit voor kankerbehandelingen: focus op combinatietherapieën en de rol van het hypoxische tumormicromilieu

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Filip Lardon (UAntwerpen)

Project partner:
VU University Medical Center - Department of Oncology - Division of Pharmacology
€ 225.000Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Momenteel heerst er binnen het onderzoek naar nieuwe behandelingen tegen kanker een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen. Het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert, vormt dan ook een interessant target voor nieuwe doelgerichte kankertherapie. Op basis van onze voorgaande veelbelovende bevindingen met de Plk1-inhibitor volasertib, beoogt dit project de Plk1-signaalweg verder te ontrafelen als therapeutisch doelwit in de strijd tegen kanker. In een eerste onderzoeksluik zal het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie uitgebreid onderzocht worden in een reeks van niet-kleincellige longcarcinoma (NSCLC) cellijnen met verschillende P53 status. Gezien het belang van hypoxie in de respons op antikankerbehandelingen, zal dit zowel bij een normale als verlaagde zuurstofspanning bekeken worden. Op die manier zullen NSCLC cellijnen geïdentificeerd worden die consistent gevoeliger of resistenter zijn aan behandeling met verschillende beloftevolle Plk1-inhibitoren. Vervolgens zal een innovatieve microarray kinoomprofilering aangewend worden om de moleculaire signaalwegen verantwoordelijk voor Plk1-signalisatie en -inhibitie aan het licht te brengen. Hierbij zal de fosfopeptide signatuur, die opgesteld werd op basis van cellijnonderzoek, tevens gevalideerd worden met materiaal van NSCLC patiënten. Tot slot zullen nieuwe combinatietherapieën bestudeerd worden, waarbij Plk1-inhibitoren gecombineerd worden met bestraling en/of doelgerichte moleculen specifiek gericht tegen targets die geïdentificeerd werden in het ‘tumor kinaseprofiel’. Dit onderzoek zal zowel bij een normale als verlaagde zuurstofspanning uitgevoerd worden, eerst in vitro en nadien in vivo in NSCLC xenograften. Op die manier zal de onderzoeksfocus liggen op het therapeutisch potentieel van Plk1-inhibitie, met de nadruk op de impact van de hypoxische tumormicromilieu, de rol van nieuwe combinatietherapieën en de moleculaire signaalwegen betrokken bij niet-kleincellige longkanker.

Help mee

Doe een gift!