Preklinische evaluatie van het therapeutisch potentieel van doelgerichte eliminatie van kankerstamcellen door modulatie van de ongevouwen eiwitrespons in hepatocellulair carcinoom

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Hans Van Vlierberghe (Ugent)

Project partner:
KU Leuven
€ 578.300Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Primaire leverkanker of hepatocellulair carcinoom (HCC) vormt wereldwijd de tweede belangrijkste kankergerelateerde doodsoorzaak. Momenteel is sorafenib de enige medicatie voor gevorderd HCC. Jammer genoeg biedt sorafenib slechts een beperkt overlevingsvoordeel en induceert het belangrijke bijwerkingen. Recent werd aangetoond dat verschillende producten die gebruikt worden voor de behandeling van andere kankertypes, bijvoorbeeld diverse cytostatica maar ook ‘targeted’ therapieën, geen overlevingsvoordeel bieden voor patiënten met HCC. Screening van nieuwe producten wordt meestal gebaseerd op hun doeltreffendheid in het verminderen van tumorgroei in vitro en in vivo. Onze hypothese is dat het remmen van de algemene tumorgroei alleen onvoldoende is om HCC-patiënten effectief te behandelen. Vele onderzoeksgroepen hebben enorme inspanningen geleverd om HCC's met behulp van moleculaire profielen of biomerkers in te delen in functie van de geassocieerde prognose. Hieruit bleek dat HCC’s die stamcelkenmerken vertonen een slechtere prognose hebben. Daarnaast bleek recent dat HCC’s tumor-initiërende kankerstamcellen bevatten. Dit is een kleine chemoresistente fractie van de totale populatie van tumorcellen die een ander fenotype vertonen in vergelijking met het grootste deel van de tumor. Door hun intrinsieke afweermechanismen is deze subpopulatie van nature resistent tegen chemotherapie. Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een celorganel dat instaat voor het opvouwen van eiwitten. Echter, tijdens cellulaire stress, wordt het functioneren van het ER verstoord, waardoor ‘ER stress’ ontstaat. Dit activeert de ‘unfolded protein response’ (UPR) die tot doel heeft de ER-homeostase te herstellen. Ook in HCC treedt er UPR-activatie op. We stellen dat strategieën om de UPR te moduleren, de ontwikkeling en overleving van kankerstamcellen kan inhiberen en hierdoor een effect op de chemogevoeligheid en metastasering zal hebben. In combinatie met cytotoxische middelen gericht op de grootste fractie van de tumorcellen kan dit leiden tot een significant beter antitumor-effect. In dit project zal de UPR in kankerstamcellen van humane HCCs geanalyseerd worden. Ten tweede zal de rol van de UPR in de regulatie van het stamcelfenotype op functioneel niveau verder worden gekarakteriseerd. Voorts zal het effect van UPR-modulatie door klinisch toepasbare geneesmiddelen op zowel overleving als invasief potentieel van kankerstamcellen in HCC worden onderzocht. Ten derde zal het therapeutische potentieel van een klinisch toepasbare duale therapie, bestaande uit UPR-modulatie en cytotoxische middelen, worden geëvalueerd in preklinische modellen. Kortom, dit project omvat de combinatie van cytotoxische middelen (die momenteel worden toegepast in de kliniek, maar in monotherapie onvoldoende blijken om langdurige remissie te bereiken) met producten gericht op de adaptieve mechanismen van de onlangs geïdentificeerde tumorcelsubpopulatie die waarschijnlijk verantwoordelijk is voor chemoresistentie en herval. Uiteindelijk zal een klinische studie bij patiënten met gevorderd HCC gestart worden om deze bevindingen te extrapoleren.

Help mee

Doe een gift!