TGFβ signaaltransductiemechanismen in de context van een type 2-immuunrespons zijn verantwoordelijk voor disseminatie en metastasering van inflammatoire borstkankercellen.

Biomedisch

Onderzoek

Project promotor:
Steven Van Laere (UAntwerpen)
€ 37.500Uitgereikt aan dit project
Abstract: 
Het inflammatoire borstcarcinoom (IBC) is een agressieve vorm van borstkanker die verantwoordelijk is voor een groot deel van de borstkankergerelateerde mortaliteit. Histologisch is IBC gekarakteriseerd door de aanwezigheid van talloze tumorcelclusters of tumor-embolen in de dermale en parenchymale lymfevaten. Van deze tumor-embolen wordt aangenomen dat ze functioneel betrokken zijn in de biologie van IBC. Tumor-embolen weerspiegelen een populatie van gedissemineerde kankercellen en zodoende kunnen zij dus ook beschouwd worden als een onderdeel van de metastatische cascade. Daarnaast veronderstellen wij dat we het diffuse groeipatroon en de snelle lokale spreiding eigen aan IBC kunnen verklaren door de intravasculaire groei van de kankercelclusters, gevolgd door "self-metastasis". Hieruit concluderen wij dat het verwerven van meer inzicht in de moleculaire mechanismen die in emboolvorming resulteren, kritisch is om de biologie van IBC beter te kunnen begrijpen. Recentelijk hebben wij op patiëntmateriaal en preklinische data aangetoond dat de TGFβ-signaaltransductiepathway is gedereguleerd in IBC. Daarnaast werd ook gedemonstreerd dat dit onderliggend mechanisme vooral actief is in de tumor-embolen. Tot slot leert de literatuur ons ook dat het moduleren van de TGFβ-signaaltransductie kankercellen kan aanzetten tot collectieve migratie en dat deze collectief migrerende cellen meer geneigd zijn zich te verspreiden via lymfevaten. Deze collectief migrerende kankercelclusters die zich verspreiden via de lymfebanen doen ons denken aan het typische beeld van IBC dat zich presenteert met tumor-embolen. Belangrijk hierbij is ook dat immuuncelprofilering in patiëntenstalen een prominente type 2-immuunrespons aantoont in IBC en dat deze bevindingen gestaafd werden door in vivo-data bekomen door injectie van IBC-cellen in borstklieren van muizen die gepreconditioneerd zijn naar een type 2-gepolariseerde immuunrespons, waarbij werd aangetoond dat immuunpolarisatie een voorwaarde is voor collectief invaderende kankercellen. In de hier voorgestelde studie focussen we op hoe TGFβ-signaaltransductie betrokken is in weefselinvasie tijdens metastatische progressie in IBC. Hiervoor zal eerst een gedetailleerde studie gedaan worden over de TGFβ-signaaltransductiemechanismen in IBC-cellen door het integreren van gen-expressie en proteïne-expressiedata. Vervolgens zullen we de rol van TGFβ-signaaltransductie in celmotiliteit, weefselinvasie, emboolvorming en lymfatische spreiding bepalen met behulp van een reeks in vitro- en in vivo-modelsystemen. Ten slotte zullen we ook een extensieve geïntegreerde analyse uitvoeren van gen-expressie en proteïne-expressiedata op tumoren bekomen via injectie van IBC-cellen in gepreconditioneerde borstklieren van muizen met een type 1- of type 2-immuunrespons.

Help mee

Doe een gift!