Crosstalk tussen MUC13 signalisatie en de mucosale microbiota in maagkanker ontwikkeling.

Maagkanker (GC) is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en de vierde belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfte wereldwijd. Hoewel Helicobacter pylori de primaire oorzaak van GC is, is de ziekte complex en zijn er meerdere genetische, moleculaire, milieu- en microbiologische factoren bij betrokken. Een van de belangrijkste kenmerken van maag adenocarcinomen is een afwijkende mucine-expressie die de tumor ontwikkeling stimuleert door de celgroei en -overleving te beïnvloeden. Mucines zijn de wachters van de slijmbarrière die het onderliggende epitheel bedekken en zijn zwaar geglycosyleerd. Ze komen tot expressie op de apicale oppervlakken van epitheelcellen als secretoire of transmembranaire mucines en spelen een cruciale rol bij de handhaving van de homeostase van de mucosale barrière door te communiceren tussen de microbiële flora en het mucosale immuunsysteem. Bovendien worden deze verkeerd tot expressie komende glycoproteïnen ook in verband gebracht met het ontstaan, de progressie en de slechte prognose van GC. Van bijzonder belang is de transmembraan MUC13 mucine. Bij gezonde mensen komt MUC13 voornamelijk tot expressie in de darmen en slechts in zeer geringe mate in de maag. In een zieke maag wordt de MUC13-expressie echter aanzienlijk verhoogd door IL-1β (een belangrijke mediator in Helicobacter-gerelateerde GC) en meer specifiek in adenocarcinoom en tijdens de vroege stadia van het carcinogenese proces. Verder bevat MUC13 serine- en tyrosineresidu’s voor potentiële fosforylering en een consensus fosforylatiemotief van proteïne kinase C in het cytoplasmatische domein dat een kritische rol zou kunnen spelen bij tumorgenese via signaaltransductie die tumorcellen tegen de dood beschermen. Momenteel is de exacte rol van MUC13 in het proces slecht begrepen. Vanaf een bepaald punt echter wordt tumorontwikkeling H. pylori-onafhankelijk, aangezien kolonisatie afneemt in latere stappen van de carcinogenese, met name bij patiënten die intestinale metaplasie en dysplasie ontwikkelen, en uiteindelijk verloren gaat in het adenocarcinoom. Tegenwoordig wordt aangenomen dat ook het maag-microbioom bijdraagt tot de progressie van kanker. Het GC-microbioom lijkt verrijkt te zijn met intestinale of orale taxa die te wijten kunnen zijn aan een verhoging van de pH, veroorzaakt door H. pylori, en aan specifieke interacties van de microbiota met het maagslijmvlies. Meer bepaald kunnen de koolhydraatstructuren op mucines, zoals MUC13, dienen als bindingsplaats of voeding voor bacteriën en dus speelt de abundantie van MUC13 een belangrijke rol in de plaats specifieke kolonisatie van bacteriën in het maagslijmvlies. Welke specifieke tumor-verrijkte bacteriesoorten potentiële drijfveren in MUC13-gemedieerde maagkankerontwikkeling zijn, blijft grotendeels onbekend. Daarom beoogt deze studie 1) de tumor-verrijkte bacteriële taxa, buiten dan H. pylori, te identificeren die betrokken zijn bij MUC13-gemedieerde maag-carcinogenese en 2) het ontrafelen van de MUC13-gemedieerde mechanismen die tumorceldood beïnvloeden.