Promotors:
Celine Jacobs (UZGent)
Project Partners:
UZGent
UZ Brussel
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€415.400
Samenvatting
Activerende BRAF V600 mutaties zijn aanwezig in 40 tot 50% van de gevorderde melanomen. BRAF V600 mutaties zijn 'driver' mutaties en melanoomcellen vertonen als het ware een verslaving voor de oncogene BRAF stimulus. Inhibitie van BRAF kan celdood veroorzaken in melanomen en de combinatie van een BRAF inhibitor en een MEK inhibitor is een standaardbehandeling van patiënten met een inoperabel of uitgezaaid melanoom. Hoewel de objectieve respons met deze behandeling hoog is (64-68%), slagen sommige melanoomcellen erin deze BRAF/MEK inhibitie te overleven en weerstand te verwerven t.o.v. de behandeling met bijgevolg tumorprogressie. Dit treedt op bij de meerderheid van de patiënten binnen de 2 jaar (mediane progressievrije overleving 9.3-11.4 maanden). Een tweedelijnstherapie o.b.v. immune checkpoint inhibitoren heeft een overtuigende activiteit, maar progressie treedt finaal toch op in 70-80% van de patiënten. Een recente fase II studie door onze onderzoeksgroep toonde aan dat het herbehandelen van patiënten, die eerder waren behandeld met BRAF/MEK inhibitoren en immune checkpoint inhibitoren, met dabrafenib en trametinib resulteerde in een beduidende respons (32%) hetgeen betekent dat verworven resistentie gedeeltelijk omkeerbaar is.
Verworven resistentie treedt meestal op door veranderingen in de kankercel m.a.g. reactivatie van de RAS/RAF/MEK/ERK signaalcascade. Daarnaast blijkt de inductie van cytoprotectieve autofagie een vorm van resistentie te zijn. In normale cellen omvat het proces van autofagie de accumulatie van (meestal beschadigde) subcellulaire componenten in autofagosomen die vervolgens fuseren met en worden afgebroken in lysosomen, met als doel de cellulaire homeostase te bewaren. Kankercellen kunnen het autofagieproces gebruiken om aan hun toegenomen metabole en synthetische noden te voldoen en om zo te zorgen voor groei, overleving, invasie en metastase. Preklinische studies hebben aangetoond dat autofagie in deze context bijzonder aanwezig is bij BRAF V600 mutante kankers ('autofagieverslaving'). Mutant, en bijgevolg constitutief actief BRAF verhoogt de basale autofagie-activiteit. Daarnaast stimuleert ook het gebruik van een BRAF inhibitor zelf het autofagieproces in melanoomcellen, als een resistentiemechanisme tegen de behandeling. Het gebruik van de combinatie van hydroxychloroquine (dat autofagieremmende eigenschappen heeft) en een BRAF inhibitor, al dan niet met een MEK inhibitor, leidt tot inhibitie van de groei van BRAF V600 mutante melanoomcellen in vitro. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de toevoeging van hydroxychloroquine aan de behandeling met BRAF inhibitors bij pediatrische patiënten met een glioblastoom in staat was de resistentie tegen de BRAF inhibitor te overwinnen.
Wij stellen een multicentrische, open-label, twee-armen, gerandomiseerde fase 2 klinische studie voor waarbij patiënten die eerder progressie ontwikkelden onder BRAF/MEK inhibitoren en immune checkpoint inhibitoren opnieuw behandeld zullen worden ('rechallenge') met dabrafenib, trametinib en hydroxychloroquine. Afhankelijk van de behandelingsarm zullen we hydroxychloroquine onmiddellijk combineren met dabrafenib en trametinib ofwel starten bij progressie op dabrafenib en trametinib. Doeltreffendheid en veiligheid van de combinatiebehandeling zijn de eindpunten van deze studie. Daarnaast zullen we ook de kwantificatie van plasma BRAF V600 mutant celvrij tumor-DNA onderzoeken als baseline predictieve merker en als middel voor therapiemonitoring.
Verworven resistentie treedt meestal op door veranderingen in de kankercel m.a.g. reactivatie van de RAS/RAF/MEK/ERK signaalcascade. Daarnaast blijkt de inductie van cytoprotectieve autofagie een vorm van resistentie te zijn. In normale cellen omvat het proces van autofagie de accumulatie van (meestal beschadigde) subcellulaire componenten in autofagosomen die vervolgens fuseren met en worden afgebroken in lysosomen, met als doel de cellulaire homeostase te bewaren. Kankercellen kunnen het autofagieproces gebruiken om aan hun toegenomen metabole en synthetische noden te voldoen en om zo te zorgen voor groei, overleving, invasie en metastase. Preklinische studies hebben aangetoond dat autofagie in deze context bijzonder aanwezig is bij BRAF V600 mutante kankers ('autofagieverslaving'). Mutant, en bijgevolg constitutief actief BRAF verhoogt de basale autofagie-activiteit. Daarnaast stimuleert ook het gebruik van een BRAF inhibitor zelf het autofagieproces in melanoomcellen, als een resistentiemechanisme tegen de behandeling. Het gebruik van de combinatie van hydroxychloroquine (dat autofagieremmende eigenschappen heeft) en een BRAF inhibitor, al dan niet met een MEK inhibitor, leidt tot inhibitie van de groei van BRAF V600 mutante melanoomcellen in vitro. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de toevoeging van hydroxychloroquine aan de behandeling met BRAF inhibitors bij pediatrische patiënten met een glioblastoom in staat was de resistentie tegen de BRAF inhibitor te overwinnen.
Wij stellen een multicentrische, open-label, twee-armen, gerandomiseerde fase 2 klinische studie voor waarbij patiënten die eerder progressie ontwikkelden onder BRAF/MEK inhibitoren en immune checkpoint inhibitoren opnieuw behandeld zullen worden ('rechallenge') met dabrafenib, trametinib en hydroxychloroquine. Afhankelijk van de behandelingsarm zullen we hydroxychloroquine onmiddellijk combineren met dabrafenib en trametinib ofwel starten bij progressie op dabrafenib en trametinib. Doeltreffendheid en veiligheid van de combinatiebehandeling zijn de eindpunten van deze studie. Daarnaast zullen we ook de kwantificatie van plasma BRAF V600 mutant celvrij tumor-DNA onderzoeken als baseline predictieve merker en als middel voor therapiemonitoring.