Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een verbeterde asparaginase in hondenmodellen: laatste voorbereiding voor Fase I klinische studie.

L-asparaginase is een belangrijk geneesmiddel bij de behandeling van acute lymfatische leukemie en lymfoom bij kinderen en volwassenen. Momenteel zijn er drie enzympreparaten beschikbaar in de kliniek, allemaal afgeleid van een bacteriële bron. Helaas wordt gemiddeld 15% van de patiënten allergie waargenomen, wat resulteert in een volledig verlies van enzym- en dus antikankeractiviteit. Bovendien is bekend dat bacteriele asparaginasen glutaminase co-activiteit hebben, die verantwoordelijk is voor asparaginase-gerelateerde toxiciteiten (leverfalen, pancreatitis en dergelijke), waardoor verdere toediening wordt beperkt. Het is aangetoond dat vroegtijdig stoppen als gevolg van deze toxische bijwerkingen of het verlies van enzymactiviteit geassocieerd is met een significant verhoogde kans op herval en slechtere overleving. Bovendien hebben de asparaginase-geassocieerde bijwerkingen ernstige gevolgen voor de levenskwaliteit van deze patiënten op korte en lange termijn. Daarom is de behoefte aan minder toxische en minder immunogene alternatieve enzympreparaten groot. Recent hebben we een van asparaginase-formulering zonder glutaminase-co-activiteit ontwikkeld die afkomstig is van zoogdieren. Onze niet-gepubliceerde resultaten in muismodellen (manuscript in voorbereiding) toonden aan dat deze alternatieve asparaginase variant een gelijkwaardig antikanker effect heeft, maar met significant verminderde toxische bijwerkingen in vergelijking met Oncaspar, de formulering die tegenwoordig in de eerste lijn wordt gebruikt.

Het doel van dit translationele onderzoeksproject is om de veiligheid/verdraagbaarheid en werkzaamheid van onze alternatieve asparaginase-formulering in een hondenmodel te valideren, wat de laatste stap is om klinische proeven te kunnen starten. Aangezien we i) deze gegevens al hebben gegenereerd in een knaagdiermodel, ii) reeds een farmacokinetisch/dynamisch model van Oncaspar bij Beagle-honden hebben opgesteld en iii) alle tests beschikbaar zijn, zijn we ervan overtuigd dat aan het einde van dit project een klinische Fase I proef kan worden gestart. De klinische toepassing van deze nieuw ontworpen asparaginase zal zeker bijdragen aan betere overlevingsresultaten en kwaliteit van leven voor leukemie-/lymfoompatiënten.

Tenslotte stapelt preklinisch bewijs zich op dat asparaginases ook kunnen worden gebruikt als een effectieve therapie voor meerdere agressieve subtypes van solide kanker, waaronder ovariumcarcinoom, darmkanker, glioblastoom, hepatocellulair carcinoom en gemetastaseerde borstkanker. Vanwege de problemen met verdraagbaarheid/toxiciteit van Oncaspar voornamelijk bij volwassen patiënten, is het klinische potentieel van asparaginasen voor de behandeling van solide kanker echter niet volledig onderzocht. Door deze nieuw ontworpen minder toxische asparaginase variant naar de kliniek te brengen, hopen we deze klinische onderzoeken nieuw leven in te blazen en ook die kankerpatiënten extra therapeutische mogelijkheden te bieden.