Functie en biogenese van extracellulaire vesikels in ER+ borstkanker

Jaarlijks krijgen meer dan 6500 vrouwen in Vlaanderen de diagnose van borstkanker. Hormoon gevoelige borsttumoren zoals estrogeen receptor positieve (ER+) subtypes, maakt 78% van deze gevallen uit. Baanbrekend onderzoek door het Laboratorium voor Experimenteel Kankeronderzoek (UGent) heeft aangetoond dat het eiwit Rab27b en zijn interactiepartner Melanophiline (Mlph) invasieve groei en metastasering stimuleren door hun centrale rol in de biogenese van extracellulaire vesikels of blaasjes (EV). Een hoge aanwezigheid van Rab27b in hormoon gevoelige borst tumoren gaat gepaard met een slechte prognose. Beladen met DNA, RNA, proteïnen en metabolieten, worden EV door alle cellen gesecreteerd naar het extracellulaire milieu. Metastatische kankercellen zijn vaak chromosomaal instabiel, wat kan leiden tot lekkage van DNA uit de celkern naar het cytosol. Dit kan vervolgens resulteren in het activeren van de cGAS-STING pathway, met activatie van het immuunsysteem en kankerceldood tot gevolg. Kankercellen berusten op verschillende mechanismes om dergelijke reactie te voorkomen. Mijn project toont aan dat Rab27b-Mlph-gereguleerde EV secretie in staat is cytosolisch DNA te verwijderen uit de cel om zo celdood omzeilen. Het verhinderen van deze interactie in ER+ borst kanker cellen gaat gepaard met een toename in cytosolisch DNA en leidt tot een afname van groei en overleving van deze cellen in vitro en in vivo,. Bovendien, zorgt een afname in Mlph expressie voor een significante toename in de productie van eiwitten gerelateerd aan de activatie van de Type-1 interferon respons en het immuunsysteem. De interactie tussen Rab27b-Mlph werd in dit project aangetoond in preparaten van hormoon gevoelige borst tumoren d.m.v. immuunhistochemie (n = 563), fluorescentie co-lokalisatie (n = 20) en “proximity ligation assay” (n = 10). Dit toont het relevant prognostisch en theragnostisch potentieel van deze interactie aan. Met behulp van de Emmanuel van der Schueren-afwerkbeurs zal ik het effect van de proteïnen geproduceerd t.g.v. het tenietdoen van de Rab27b-Mlph interactie op het immuunsysteem onderzoeken. Het potentieel van componenten gesecreteerd door deze kankercellen op het aantrekken (chemotaxis) van humane monocyten zal onderzocht worden gebruik makend van migratie testen. Verder zullen orthotopische muismodellen voor borstkanker aangewend worden om het effect van celdood ten gevolge van de Type-1 interferon respons en de impact van het immuunsysteem op tumorgroei en immuuncelactivatie in vivo te bestuderen. Inclusie van deze experimenten zal bijdragen tot het aantonen van de klinische relevantie van de Rab27b-Mlph interactie in ER+ borstkanker en de basis leggen voor een nieuw, kankercel specifiek, theragnostisch doelwit.