Het targeten van pyrroline-5-carboxylate reductase 1 in multipel myeloom en zijn beenmergomgeving als nieuwe behandelingsstrategie om drug resistentie te overwinnen.

Multipel myeloom (MM) is een vorm van kanker die wordt veroorzaakt door de opeenstapeling van monoklonale plasmacellen in het beenmerg (BM). Het blijft een ongeneeslijke kanker door de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen, waarin de BM-micro-omgeving (bestaande uit ondersteunende celtypes zoals de stromale cellen) en de lage hoeveelheden zuurstof (= hypoxie) een cruciale rol spelen. Er is echter weinig bekend over hoe deze twee componenten elkaar beïnvloeden. De afgelopen vier jaar heb ik onderzocht hoe metabole veranderingen, geïnduceerd door de hypoxische omgeving, bijdragen aan tumorprogressie. Ik identificeerde proline als een belangrijke voedingsstof die MM cellen extra aanmaken om verder te kunnen groeien. Het blokkeren van proline productie deed de tumorcellen afsterven en dit zowel in cellijnen, op tumorcellen van patiënten als in muizen. Deze bevindingen demonstreren het adaptieve gedrag van tumorcellen om hun metabolisme aan te passen aan de toenemende energiebehoeften en dat het blokkeren van verhoogde proline productie een succesvolle behandelingsstrategie kan zijn. Het laatste hoofdstuk van mijn doctoraatsonderzoek richt zich meer op de ondersteunende stromale cellen in de BM-micro-omgeving en hoe ze tumorgroei en geneesmiddelenresistentie ondersteunen via hun eigen proline aanmaak. De eerste resultaten tonen verhoogde proline productie door stromale cellen, en blokkage hiervan verminderde de groei van de kwaadaardige MM cellen. Met dit onderzoek willen we nagaan welke extra voedingstoffen aangemaakt worden door de MM-ondersteunende micro-omgeving en of we deze kennis kunnen benutten om gerichte behandelstrategieën te ontwikkelen voor MM-patiënten.