In vivo CRISPR screen om de rol van SLC transporters in colorectale kanker metastatische groei-patronen in de lever te achterhalen

Colorectale kanker is de derde meest gediagnosticeerde kanker wereldwijd met significante sterftecijfers. Alhoewel de vroege stadia van de ziekte goed behandelbaar zijn, blijven de late stadia met uitzaaiingen naar andere organen een predictor voor een lage overlevingsgraad in patiënten. Het is aangetoond dat uitzaaiingen preferentieel optreden in de lever waar specifieke uitzaaiingspatronen geobserveerd kunnen worden genaamd histopathologische groeipatronen (HGPs). Zoals kankercellen verder hun metabolisme dynamische kunnen aanpassen aan hun noden die gesteld worden door de omgeving waarin ze zich bevinden, zo ook is een verschillende metabolische biochemie waarschijnlijk verantwoordelijk voor de ontwikkeling van verschillende metastatische groeipatronen in de lever. Membraan proteïnen gekend als solute carrier transporters (SLCs) spelen bijkomend een cruciale fysiologische rol in ons lichaam door nutriënten te transporteren over het plasma membraan en zijn belangrijk bevonden in metastases van zowel borstkanker als colorectale kanker. In het voorgestelde project zal ik de rol van 407 muis SLC transporters in de ontwikkeling van specifieke HGPs achterhalen met behulp van een in vivo CRISPR screen. SLCs die hier als meest cruciaal voor de ontwikkeling van het moeilijk te behandelen en agressieve
vervangingspatroon gevonden worden zullen verder gevalideerd worden in twee aparte muismodellen. Expressie van de respectievelijke SLC transporters zal geanalyseerd worden in lever metastase stalen genomen van CRC patiënten. In de laatste fase, zal ik de onderliggende relatie tussen de SLC transporters, hun nutriënten en het geassocieerde metabolisme verder achterhalen om zo een beeld te krijgen van hoe zij de ontwikkeling van het vervangingspatroon in de lever dirigeren. Met de voorgestelde methodologie om essentiële SLC transporters en metabolische enzymen te identificeren verwacht ik nieuwe potentiële drug doelwitten te achterhalen die de prevalentie van het vervangingsgroeipatroon in de lever kunnen verminderen en als dusdanig de overlevingsgraad te verbeteren voor colorectale kanker patiënten met uitzaaiingen in de lever.