Nanobody gemedieerde beeldvorming en blokkering van de inhiberende receptor LAG3

Immuuntherapie als behandeling tegen kanker steunt op de activatie en functie van kankerspecifieke effector-T-cellen (TEFF). Er bestaan verschillende mechanismen die de functie van TEFF reguleren. Het “lymphocyte activating gene 3 (LAG3)” bijvoorbeeld is een receptor die tot expressie wordt gebracht op TEFF. Deze inhibitorische receptor (iR) lijkt structureel op de CD4-molecule. Interactie van LAG3 uitgedrukt op de TEFF met zijn ligand, MHC-II, uitgedrukt op onder andere antigen-presenterende cellen en tumorcellen is een mechanisme dat de activiteit van TEFF onderdrukt. LAG3 kan ook uitgedrukt worden op regulatorische T-cellen (TREG). Dit heeft als gevolg dat deze cellen immuunsuppressief kunnen werken. Zo kan LAG3 op TREG binden met MHC-II op antigen-presenterende cellen, met als gevolg dat die laatste niet kunnen matureren en dus geen TEFF kunnen opwekken. Daarenboven gebruiken TREG het MHC-II om LAG3-positieve TEFF op een directe manier te onderdrukken. Bovendien kunnen onder andere melanoomcellen MHC-II tot expressie brengen om zich te beschermen tegen melanoomspecifieke TEFF. Er wordt daarom gepostuleerd dat inhibitie van deze interacties ervoor kan zorgen dat TEFF op een efficiëntere manier tumoren kunnen bestrijden. Bijgevolg heeft LAG3 veel interesse opgewekt als belangrijk target voor immuuntherapie bij kankerpatiënten. Het doel van deze studie is om het gebruik van nanobodies (Nbs) voor de functionele blokkade en visualisatie van LAG3 te evalueren. Een Nb is het kleinste functionele fragment van een antilichaam uit kameelachtigen. We stellen voor om Nbs te genereren die zowel binden op humaan als muis-LAG3. Na radiolabeling van LAG3 Nbs zullen ze geëvalueerd worden voor diagnostische doeleinden. Betreffende het therapeutische deel van het project stellen we voor om het LAG3 Nb onder de vorm van mRNA af te leveren in de tumor-omgeving. Dit zal resulteren in een langdurige productie van Nbs die de negatieve signalen afgeleverd door LAG3 aan TEFF kunnen blokkeren. Kort samengevat is dit project een preklinische evaluatie van LAG3-specifieke Nbs die gebruikt kunnen worden als een nieuw kankergeneesmiddel. Het maakt deel uit van een onderzoeksprogramma waar het gebruik van Nbs, specifiek voor verscheidene iRs, voor theranostische doeleinden bestudeerd worden.