Promotors:
Kim De Keersmaecker (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€35.000
Samenvatting
Kankercellen veranderen hun metabolisme tijdens kankerprogressie. We hebben onlangs aangetoond dat de meerderheid van de T-cel acute lymphoblastische leukemie (T-ALL) stalen serine/glycinesynthese-enzymen tot overexpressie brengen en dat leukemische cellen afhankelijk zijn van deze route voor kankerprogressie. Deze kankercellen misbruiken de serine/glycine-syntheseroute om ATP, purines, lipiden, reductieve equivalenten om de redoxhomeostase te controleren en α-ketogluteraat om de DNA-demethylering te reguleren te genereren om aan hun hoge eisen te voldoen. Vanuit dit perspectief is het essentieel om genetische drijfveren van de serine/glycine-route te ontdekken, waardoor we patiënten kunnen stratificeren voor adjuvante therapeutische targeting van de serine/glycine-route. De ribosomale RPL10 R98S-mutatie induceert verslaving aan serine/glycinesynthese in T-ALL, maar andere mechanismen blijven onbekend. Het was ons doel om aanvullende genetische defecten die ten grondslag liggen aan verslaving aan serine/glycinesynthese bij leukemie en solide kankers verder af te bakenen.
RNA-seq-analyse onthulde dat T-ALL, longadenocarcinoom en neuro-endocriene prostaatkankerpatiënten met NKX2-1-overexpressie een significant verhoogde expressie van serine/glycinesynthese-enzymen vertonen. We bevestigden binding van NKX2-1 aan de promotor en enhancer van serinesynthese-enzym PSPH bij longkanker en T-ALL door ChIP-SEQ en ChIP-qPCR en toonden aan dat overexpressie van NKX2-1 de mRNA- en eiwitexpressieniveaus van serine/glycinesynthese enzymen tot 3 maal verhoogt in kankercellijnen. Bovendien zorgde overexpressie van NKX2-1 ervoor dat kankercellen konden prolifereren bij een beperkte beschikbaarheid van serine/glycine en dit werd opgeheven door knockdown van PSPH. Metabolic profiling onthulde dat door NKX2-1 aangedreven serine/glycinesynthese werd gebruikt om ATP, glutathion en nucleotiden te genereren. Dienovereenkomstig vertoonden NKX2-1-longtumordragende muizen verhoogde glutathion serumspiegels. Ten slotte zijn NKX2-1-kankercellen, gelijkaardig aan gekende serine/glycine-afhankelijke kankermodellen, gevoelig voor de repurposed serine/glycine-synthese remmer sertraline en topoisomerase inhibitor etoposide. We identificeren NKX2-1 als een nieuwe oncogene transcriptiefactor die overexpressie van serine/glycinesynthese-enzymen bij kanker veroorzaakt. Onze gegevens ondersteunen dat NKX2-1-positieve kankers afhankelijk zijn van serine/glycinesynthese voor hun proliferatie en overleving. Daarom vertegenwoordigt deze route een nieuwe therapeutische kwetsbaarheid bij NKX2-1-positieve kankers.
Bovendien hebben we, gezien de observatie dat de serine/glycine-syntheseroute kan werken als een geneesmiddelresistentiemechanisme bij meerdere kankersubtypen, het potentieel van het antidepressivum sertraline in combinatietherapie in vitro getest in T-ALL-cellijnen. We ontdekten dat sertraline in vitro synergetisch werkt met proteasoom- en histondeacetylaseremmers, maar er zijn aanvullende in vivo-experimenten nodig.
RNA-seq-analyse onthulde dat T-ALL, longadenocarcinoom en neuro-endocriene prostaatkankerpatiënten met NKX2-1-overexpressie een significant verhoogde expressie van serine/glycinesynthese-enzymen vertonen. We bevestigden binding van NKX2-1 aan de promotor en enhancer van serinesynthese-enzym PSPH bij longkanker en T-ALL door ChIP-SEQ en ChIP-qPCR en toonden aan dat overexpressie van NKX2-1 de mRNA- en eiwitexpressieniveaus van serine/glycinesynthese enzymen tot 3 maal verhoogt in kankercellijnen. Bovendien zorgde overexpressie van NKX2-1 ervoor dat kankercellen konden prolifereren bij een beperkte beschikbaarheid van serine/glycine en dit werd opgeheven door knockdown van PSPH. Metabolic profiling onthulde dat door NKX2-1 aangedreven serine/glycinesynthese werd gebruikt om ATP, glutathion en nucleotiden te genereren. Dienovereenkomstig vertoonden NKX2-1-longtumordragende muizen verhoogde glutathion serumspiegels. Ten slotte zijn NKX2-1-kankercellen, gelijkaardig aan gekende serine/glycine-afhankelijke kankermodellen, gevoelig voor de repurposed serine/glycine-synthese remmer sertraline en topoisomerase inhibitor etoposide. We identificeren NKX2-1 als een nieuwe oncogene transcriptiefactor die overexpressie van serine/glycinesynthese-enzymen bij kanker veroorzaakt. Onze gegevens ondersteunen dat NKX2-1-positieve kankers afhankelijk zijn van serine/glycinesynthese voor hun proliferatie en overleving. Daarom vertegenwoordigt deze route een nieuwe therapeutische kwetsbaarheid bij NKX2-1-positieve kankers.
Bovendien hebben we, gezien de observatie dat de serine/glycine-syntheseroute kan werken als een geneesmiddelresistentiemechanisme bij meerdere kankersubtypen, het potentieel van het antidepressivum sertraline in combinatietherapie in vitro getest in T-ALL-cellijnen. We ontdekten dat sertraline in vitro synergetisch werkt met proteasoom- en histondeacetylaseremmers, maar er zijn aanvullende in vivo-experimenten nodig.