Promotors:
Jo Van Ginderachter (Vrije Universiteit Brussel)
Project Partners:
Vrije Universiteit Brussel
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€69.732
Samenvatting
Peritoneale metastase is een grote doodsoorzaak bij verschillende soorten kanker, waaronder ovarium-, maag- en colorectaal carcinoom. In de buikholte interageren kankercellen met lokaal aanwezige cellen, waaronder macrofagen. Macrofagen in de buikholte zijn potentieel van belang, aangezien het aangetoond is dat macrofagen de tumorprogressie op primaire en metastatische sites bevorderen en resistentie tegen kankertherapieën veroorzaken in verschillende soorten kanker. Daarom zijn therapeutische benaderingen gericht tegen tumor-geassocieerde macrofagen een opkomend interessegebied. In de huidige studie richten we ons op de rol van de VSIG4-receptor en VSIG4+-macrofagen tijdens de vorming van peritoneale metastasen van CRC. Zo tonen we aan dat VSIG4-genexpressie gecorreleerd is met een slechtere ziekte-uitkomst voor CRC. In muizen is er alsook een subset VSIG4+-macrofagen in de peritoneale holte aanwezig. Interessant is dat deze macrofagen die VSIG4 tot expressie brengen, functioneel verschillend lijken te zijn, vergeleken met VSIG4-negatieve peritoneale macrofagen. Bovendien tonen onze gegevens aan dat VSIG4+-macrofagen ook aanwezig zijn in de menselijke buikholte, evenals in primaire CRC-tumoren en mesenteriale metastasen, wat de potentiële klinische relevantie van deze macrofaagpopulatie illustreert.
Op basis van deze intrigerende bevindingen stellen we voor dat ofwel de VSIG4-receptor, ofwel de macrofagen die deze receptor tot expressie brengen mogelijks een rol spelen bij het ontstaan en de progressie van peritoneale metastasen van CRC. Daarom zullen we in de laatste fase van dit doctoraat (1) de rol van VSIG4 als receptor beoordelen door de groei van CRC peritoneale metastasen en de peritoneale immuunmicro-omgeving in WT versus VSIG4-deficiënte muizen (gebrek aan VSIG4-functionaliteit) of in muizen die agonistische anti-VSIG4-antilichamen toegediend krijgen (stimulatie van VSIG4-functionaliteit), (2) de rol van VSIG4+ peritoneale macrofagen beoordelen door deze populatie specifiek te elimineren via het gebruik van in-house gegenereerde anti-VSIG4-Fc Nanobody (Nb)-constructen. Als deze benadering de peritoneale metastase van CRC zou reduceren, zullen we uiteindelijk de beste anti-humane VSIG4 Nb identificeren in onze bestaande anti-VSIG4 Nb-bibliotheek als basis voor toekomstig translationeel werk.
Samengevat, heeft deze studie tot doel VSIG4 te evalueren als een therapeutisch doelwit tijdens peritoneale metastase van CRC en zullen anti-VSIG4 Nb-constructen beoordeeld worden als nieuwe therapeutische eiwitten in kankertherapie.
Op basis van deze intrigerende bevindingen stellen we voor dat ofwel de VSIG4-receptor, ofwel de macrofagen die deze receptor tot expressie brengen mogelijks een rol spelen bij het ontstaan en de progressie van peritoneale metastasen van CRC. Daarom zullen we in de laatste fase van dit doctoraat (1) de rol van VSIG4 als receptor beoordelen door de groei van CRC peritoneale metastasen en de peritoneale immuunmicro-omgeving in WT versus VSIG4-deficiënte muizen (gebrek aan VSIG4-functionaliteit) of in muizen die agonistische anti-VSIG4-antilichamen toegediend krijgen (stimulatie van VSIG4-functionaliteit), (2) de rol van VSIG4+ peritoneale macrofagen beoordelen door deze populatie specifiek te elimineren via het gebruik van in-house gegenereerde anti-VSIG4-Fc Nanobody (Nb)-constructen. Als deze benadering de peritoneale metastase van CRC zou reduceren, zullen we uiteindelijk de beste anti-humane VSIG4 Nb identificeren in onze bestaande anti-VSIG4 Nb-bibliotheek als basis voor toekomstig translationeel werk.
Samengevat, heeft deze studie tot doel VSIG4 te evalueren als een therapeutisch doelwit tijdens peritoneale metastase van CRC en zullen anti-VSIG4 Nb-constructen beoordeeld worden als nieuwe therapeutische eiwitten in kankertherapie.