Ontrafelen van immunosuppressieve aanpassingen tijdens anti-angiogene immunotherapie bij kanker

Immune-checkpoint-remmers (ICI) hebben een paradigmaverschuiving veroorzaakt in de behandeling van uitgezaaide kankers, vanwege hun therapeutische werkzaamheid bij het verlengen van het leven van patiënten, en hebben in verschillende gevallen genezende effecten bereikt. Niettemin ontleent slechts een subgroep van patiënten hun klinische voordelen, en er is momenteel onduidelijkheid over de mechanismen die ten grondslag liggen aan hun verschillende reacties. Gezien de functionele interregulatie van tumorangiogenese en het ontsnappen aan immunosurveillance, heeft het combineren van antiangiogene strategieën met immunotherapie een aantrekkelijke optie opgeleverd om een therapeutische respons in de vorm van tumorregressie bij kankerpatiënten op te wekken en te verdragen. Verschillende onderzoeken waarbij dergelijke gecombineerde antiangiogene immuuntherapieën (AI) worden gebruikt, worden momenteel getest bij verschillende tumortypen, waarbij het eerste opkomende bewijs superieure overlevingsvoordelen laat zien bij RCC- en HCC-patiënten. Toch is terugval onvermijdelijk. Door inzicht te krijgen in de mechanistische onderbouwing van respons en weerstand van de eerste en tweede golf tijdens combinaties van Immune Checkpoint Blockade (ICB) en AI, zal mijn project helpen om de weg vrij te maken voor effectievere immuun-oncologische behandelingen. Ik zal een uniek endogeen tumormodel gebruiken dat discrete respons- en terugvalfasen vertoont tijdens ICB-blokkade en antiangiogene / immunotherapieën. Ik zal eencellige transcriptomische profilering en functionele analyses van het micro-omgevingslandschap van tumoren uitvoeren tijdens AI-combinaties om de cellulaire en moleculaire mechanismen van respons en verworven resistentie te ontcijferen die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem beïnvloeden. Dit stelt mij in staat om moleculaire en cellulaire veranderingen in de vasculaire en immuuncelsamenstelling te identificeren en te testen welke dynamische veranderingen in tumoren gericht moeten zijn om verworven terugvalmechanismen te overwinnen en een langdurige respons te doorstaan. Op de lange termijn voorzie ik dat deze inzichten nieuwe behandelingscombinaties zullen onthullen die responspercentages verdragen en langdurige therapeutische responsen bieden bij refractaire patiënten.