Preklinische evaluatie van synergistische drug combinaties met CDK12 gecontroleerde DNA schade signalisatie als potentiële therapie voor hoog-risico neuroblastoom

Neuroblastoom is een pediatrische tumor van het sympathisch zenuwstelsel en verantwoordelijk voor 10-15% van overlijdens bij kinderen door kanker. De helft van de neuroblastoom patiënten behoort tot de hoog-risicogroep, waarvan de helft herval kent en sterft ten gevolge van de ziekte. De huidige cytotoxische therapeutische strategieën veroorzaken levenslange neveneffecten en verhoogd risico voor secundaire tumoren. De opties voor precisiegeneeskunde gebaseerd op doelgerichte therapieën zijn echter beperkt. Er is toenemende evidentie dat embryonale tumoren, zoals neuroblastoom, gekenmerkt worden door een verworven replicatie stress resistentie fenotype dat beschermd tegen DNA-schade geïnduceerde vroegtijdige veroudering. Deze adaptatie vormt dan ook een mogelijks krachtig aangrijpingspunt voor gerichte therapie. In deze context zou CDK12 een belangrijk therapeutisch doelwit kunnen zijn, aangezien het instaat om volwaardige transcriptie te faciliteren van voornamelijk genen die betrokken zijn in de DNA-schade respons. In het licht van deze bevindingen beogen we in dit project in vitro en in vivo evaluatie van de gevoeligheid van neuroblastoom cellen voor synergistische drug combinatie met CDK12 inhibitie en degradatie.