Studie van nieuwe bivalente liganden gericht op glucocorticoïde en mineralocorticoïde receptor heterodimeren: op naar een verbeterde glucocorticoïde-gebaseerde therapie voor multipel myeloom

Glucocorticoïden (GC) zijn onmisbaar in de behandeling van multipel myeloom, een ongeneeslijke bloedkanker. Deze steroïdale hormonen doden de kankercellen via activatie van de glucocorticoïde receptor (GR). Langdurige behandeling met glucocorticoïden wordt helaas overschaduwd door onaangename bijwerkingen die de levenskwaliteit van patiënten sterk beïnvloeden. Een veiligere strategie die het myeloom dodend vermogen van GC versterkt, en tegelijk de GC dosis verlaagt, zou patiënten soelaas kunnen bieden. In het voorafgaande traject is overtuigend aangetoond dat bivalente liganden, bestaande uit een GR-agonist gekoppeld aan een mineralocorticoïde receptor (MR)-antagonist, myeloomcellen krachtiger afdoden dan (een combinatie van) hun afzonderlijke liganden. Daarom is het doel van mijn project om de onderliggende moleculaire mechanismen van deze verhoogde anti-myeloom activiteit te ontrafelen. Eerst zal ik specifieke bio-assays ontwikkelen om het myeloomdodend vermogen van nieuwe sets bivalente liganden kostenefficiënt te gaan screenen. Op vlak van mechanisme zal ik bestuderen hoe deze liganden GR en MR dimeervorming beïnvloeden en zal ik hun resulterende transcriptoom en proteoom in kaart brengen. Na de identificatie van het meest veelbelovende bivalente ligand zal ik mijn bevindingen valideren in primaire myeloomcellen en in een geavanceerd myeloom muismodel op vlak van tumorgroei en neveneffecten. Op deze manier zal ik de waarde van bivalente liganden vaststellen als een verbeterde GC-gebaseerde therapie ter bestrijding van myeloom, die de levenskwaliteit van patiënten sterk zou kunnen verbeteren. In dit EvdS-KOTK project zal ik focussen op de screening van de bivalente ligand-geïnduceerde antimyeloom activiteit en de initiële mechanistische karakterisering van deze nieuwe moleculen door hun impact op GR en MR dimeervorming alsook op de expressie van een aantal reeds gekende en recent onthulde downstream targets te bestuderen in myeloomcellen.