Synthese van S-adenosyl methionine als een therapeutisch doelwit in Multipel Myeloom

Multipel myeloom (MM) is de tweede meest voorkomende bloedkanker met jaarlijks 51.000 nieuwe gevallen in Europa. MM blijft helaas ongeneeslijk, doordat de meeste patiënten na een succesvolle behandeling toch hervallen door de uitgroei van een resistente tumor. Er is dus nog steeds een dringend behoefte aan geneesmiddelen die in staat zijn de MM cellen permanent te elimineren. Recent onderzoek wijst uit dat ‘epigenetische defecten’ bijdragen tot het proces van herval en dit ook versnellen. Een veelbelovende strategie om herval te voorkomen is dus het afremmen van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor deze defecten. Het klinisch gebruik hiervan wordt tot nog toe echter sterk belemmerd, doordat de oorzaak van de epigenetische defecten nog onvoldoende gekend is en de huidige afremmers weinig selectief en dus zeer toxisch zijn. Onlangs hebben wij ontdekt dat MAT2A, een belangrijk eiwit in het cel metabolisme, opgereguleerd wordt in het BM gedurende de progressie van MM en dat deze verhoogde aanwezigheid bijdraagt tot een slechte overleving bij hervallen MM patiënten. MAT2A zorgt voor de productie van S-adenosyl methionine wat een methyl donor is. Methyl donors worden door cellen gebruikt voor verschillende epigenetische processen, waaronder de chemische labeling van DNA en RNA. In dit project willen we onderzoeken of MAT2A als een therapeutisch doelwit kan dienen voor MM patiënten. We zullen volgende zaken nagaan: i) welke methylatie processen aangestuurd worden door MAT2A in de MM cellen, ii) of genetische knockdown van MAT2A leidt tot groei arrest en celdood in MM cellen en iii) of een farmacologische inhibitor van MAT2A therapeutische waarde heeft in verschillende MM modellen, waaronder in vitro kweekmodellen, diermodellen en patiëntenstalen. Tenslotte zullen we MAT2A remming combineren met andere inhibitoren die interfereren met de methylatie processen om de effectiviteit van deze laatstgenoemde te verhogen. Dit project heeft als uiteindelijk doel om een nieuwe behandelingsmogelijkheid voor MM patiënten af te leveren.