Promotors:
Bart Neyns (Vrije Universiteit Brussel)
Project Partners:
Vrije Universiteit Brussel
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€37.500
Samenvatting
Momenteel zijn er geen beloftevolle behandelingsopties voor patiënten met gevorderde solide tumoren die curatieve en levensverlengende standaardbehandelingen gefaald hebben.
Bovendien is de levensverwachting in het algemeen kort (< 1 jaar in de meeste gevallen) en vergezeld door klinische achteruitgang en ... door de ziekte progressie. Kankercellen kunnen herkend worden door het eigen immuun systeem van de patiënt, een proces die gekend is onder de naam "kanker-immuuniteit cyclus". Noemenswaardige anti-tumorale activiteit werd bereikt door de inhibitorische T cel receptor CTLA-4 en/of PD-1/-L1 axis te blokkeren.
Immuun checkpoint inhibitie door monoclonale antilichaam therapie is standaard behandelingsoptie geworden voor bijvoorbeeld gevorderde melanoom, niercel carcinoom, niet-kleincellig long carcinoom, Hodgkin lymfoom, blaaskanker en de indicaties nemen toe. Activiteit van PD-1/-L1 en CTLA-4 inhibitie werd gecorreleerd aan keurmerken van al eerder bestaande anti-tumor T-cel respons (presence van geactiveerde cytotoxische T lymfocyten (CTL) in het tumor micromilieu zoals evident wordt uit transcriptie profielen) en PD-L1 expressie door tumor cellen (in respons op T cel gesecreteerde IFN-gamma). De mutationele last van kankercellen en de aanwezigheid van hoog immunogene neo-epitopen in de tumor cel genoom ligt aan de basis van de capaciteit voor kanker cellen om een immuun respons op te wekken.
In tumoren die een immuun respons ontsnappen werd een belangrijke rol gehecht aan de eliminatie van myeloïde dendritische cellen (myDC) vanuit het tumor micromilieu. myDC spelen een belangrijke rol in de initiatie en coördinatie van de activiteit van anti-tumorale CTL in het tumor micromilieu. In muismodellen, werd aangetoond dat myDC een essentiële rol spelen in “licensing” anti-tumorale CTL om tumor cellen te vernietigen. Activatie van oncogenische signaal trajecten zoals de WNT/beta-Catenin pathway kunnen lijden tot exclusie van myDC uit het tumor micromilieu. De afwezigheid van myDC binnen het invasieve gebied en binnen metastasen werd gecorreleerd aan gebrekkige CTL activatie wat metastasen permitteert om aan de anti-tumorale respons te ontsnappen. Deze myDC migreren ook naar tumor-drainerende lymfeknopen en presenteren tumor antigenen aan T-cellen in deze secundaire lymfoïde organen. In muismodellen werd aangetoond dat tumor-geassocieerde Batf3 dendritische cellen nodig zijn voor “effector T trafficking” en succes van geadopteerde T-cel therapie en de aanwezigheid van myDC was sterker gecorreleerd met een systemische adaptieve anti-tumorale immuun respons. Geadopteerde transfer van myDC geïsoleerd uit het tumor micromilieu heeft de capaciteit om muizen voor tumor progressie te beschermen in een syngeneische muizenmodel.
Onze hypothese is dat een intratumorale injectie van autologe CD1c (BDCA-1)+ myDC (geïsoleerd uit het perifeer bloed) in een T-cel ontstoken tumor micromilieu de "kanker-immuuniteit cyclus" zal versterken. Een ontstoken tumor micromilieu zal gecreëerd worden door a) intratumorale injectie van ipilimumab (anti-CTLA-4 IgG1 mAb) en avelumab (anti-PD-L1 IgG1 mAb) dewelke het potentieel voor antilichaam-dependente cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en complement dependente cytotoxiciteit (CDC) verhogen of door (b) intratumorale injectie van de oncolytische immunotherapie talimogene laherparepvec (T-VEC) waarvan anti-tumorale activiteit in patiënten met gemetastaseerde melanoom (stadium IIIB, IIIC or IVM1a) aangetoond werd. Het hoofddoel van onze fase I klinische studie is om veiligheid en toepasbaarheid in kleine cohorten (3+3) van patiënten te onderzoeken om een combinationeel behandelingsschema dat veilig genoeg is te vinden als ook een actief behandelingsschema dat in een fase II studie voor patiënten met gemetastaseerde melanoom of andere soliede tumoren met geavanceerde ziekte.
Bovendien is de levensverwachting in het algemeen kort (< 1 jaar in de meeste gevallen) en vergezeld door klinische achteruitgang en ... door de ziekte progressie. Kankercellen kunnen herkend worden door het eigen immuun systeem van de patiënt, een proces die gekend is onder de naam "kanker-immuuniteit cyclus". Noemenswaardige anti-tumorale activiteit werd bereikt door de inhibitorische T cel receptor CTLA-4 en/of PD-1/-L1 axis te blokkeren.
Immuun checkpoint inhibitie door monoclonale antilichaam therapie is standaard behandelingsoptie geworden voor bijvoorbeeld gevorderde melanoom, niercel carcinoom, niet-kleincellig long carcinoom, Hodgkin lymfoom, blaaskanker en de indicaties nemen toe. Activiteit van PD-1/-L1 en CTLA-4 inhibitie werd gecorreleerd aan keurmerken van al eerder bestaande anti-tumor T-cel respons (presence van geactiveerde cytotoxische T lymfocyten (CTL) in het tumor micromilieu zoals evident wordt uit transcriptie profielen) en PD-L1 expressie door tumor cellen (in respons op T cel gesecreteerde IFN-gamma). De mutationele last van kankercellen en de aanwezigheid van hoog immunogene neo-epitopen in de tumor cel genoom ligt aan de basis van de capaciteit voor kanker cellen om een immuun respons op te wekken.
In tumoren die een immuun respons ontsnappen werd een belangrijke rol gehecht aan de eliminatie van myeloïde dendritische cellen (myDC) vanuit het tumor micromilieu. myDC spelen een belangrijke rol in de initiatie en coördinatie van de activiteit van anti-tumorale CTL in het tumor micromilieu. In muismodellen, werd aangetoond dat myDC een essentiële rol spelen in “licensing” anti-tumorale CTL om tumor cellen te vernietigen. Activatie van oncogenische signaal trajecten zoals de WNT/beta-Catenin pathway kunnen lijden tot exclusie van myDC uit het tumor micromilieu. De afwezigheid van myDC binnen het invasieve gebied en binnen metastasen werd gecorreleerd aan gebrekkige CTL activatie wat metastasen permitteert om aan de anti-tumorale respons te ontsnappen. Deze myDC migreren ook naar tumor-drainerende lymfeknopen en presenteren tumor antigenen aan T-cellen in deze secundaire lymfoïde organen. In muismodellen werd aangetoond dat tumor-geassocieerde Batf3 dendritische cellen nodig zijn voor “effector T trafficking” en succes van geadopteerde T-cel therapie en de aanwezigheid van myDC was sterker gecorreleerd met een systemische adaptieve anti-tumorale immuun respons. Geadopteerde transfer van myDC geïsoleerd uit het tumor micromilieu heeft de capaciteit om muizen voor tumor progressie te beschermen in een syngeneische muizenmodel.
Onze hypothese is dat een intratumorale injectie van autologe CD1c (BDCA-1)+ myDC (geïsoleerd uit het perifeer bloed) in een T-cel ontstoken tumor micromilieu de "kanker-immuuniteit cyclus" zal versterken. Een ontstoken tumor micromilieu zal gecreëerd worden door a) intratumorale injectie van ipilimumab (anti-CTLA-4 IgG1 mAb) en avelumab (anti-PD-L1 IgG1 mAb) dewelke het potentieel voor antilichaam-dependente cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en complement dependente cytotoxiciteit (CDC) verhogen of door (b) intratumorale injectie van de oncolytische immunotherapie talimogene laherparepvec (T-VEC) waarvan anti-tumorale activiteit in patiënten met gemetastaseerde melanoom (stadium IIIB, IIIC or IVM1a) aangetoond werd. Het hoofddoel van onze fase I klinische studie is om veiligheid en toepasbaarheid in kleine cohorten (3+3) van patiënten te onderzoeken om een combinationeel behandelingsschema dat veilig genoeg is te vinden als ook een actief behandelingsschema dat in een fase II studie voor patiënten met gemetastaseerde melanoom of andere soliede tumoren met geavanceerde ziekte.