De ribosomale RPL10 R98S mutatie die voorkomt in T-cel leukemie versterkt JAK-STAT signalering

Het ribosoom is de moleculaire machine in onze cellen die zorgt voor de aanmaak van eiwitten. Hoewel er al sinds jaren aanwijzingen zijn dat defecten in het ribosoom een rol spelen in het ontstaan van kanker, is hun precieze bijdrage in tumorigenese slecht begrepen. Onze onderzoeksgroep identificeerde recent een defect (mutatie) in een ribosomaal eiwit dat voorkomt in 8,6 % van de kinderen met T-cel-leukemie. Gezien de functie van het ribosoom in de aanmaak van eiwitten hadden we de hypothese dat deze mutatie het spectrum van eiwitten dat in een cel geproduceerd wordt, zou kunnen omvormen tot een eiwitprofiel dat kanker bevordert. We vonden dat de cellen met het ribosoomdefect hogere hoeveelheden hebben van eiwitten uit de JAK-STAT-signaalweg, een signaalweg die instaat voor de cellulaire response op tal van cytokines en groeifactoren. Dit was intrigerend, aangezien de JAK-STAT-cascade een essentiële speler is in het ontstaan van T-cel-leukemie en we weten dat één op vier patiënten een mutatie heeft die deze signaalweg overactiveert. Dit werd nog interessanter toen we ook zagen dat patiënten met een ribosoomdefect nooit daarbovenop nog eens een JAK-STAT-defect vertonen (mutuele exclusiviteit van defecten), wat er nogmaals op wijst dat het ribosoomdefect waarschijnlijk dezelfde functie heeft als een mutatie in de JAK-STAT-cascade in T-ALL. We bevestigden de hoge hoeveelheden JAK-STAT-eiwitten in cellen van een muismodel met het ribosoomdefect en toonden aan dat cellen met het ribosoomdefect overgevoelig zijn aan de effecten van cytokines. In het komende jaar willen we verder nakijken hoe het ribosoomdefect precies zorgt voor hoge hoeveelheden JAK-STAT-eiwitten, of T-cel-leukemiepatiëntenstalen met het ribosoomdefect ook zo’n hoge expressie van de JAK-STAT-signaalweg vertonen en of die cellen gevoelig zijn aan klinisch gebruikte inhibitoren van de JAK-STAT-cascade. Indien deze resultaten positief zijn, kan dit allicht resulteren in snelle implementatie van JAK-STAT-inhibitoren voor T-ALL-patiënten met deze ribosomale defecten.