De rol van Kupffercellen in de pathogenese van hepatocellulair carcinoom.

Hepatocellulair carcinoom (HCC) vertegenwoordigt de meerderheid van de primaire leverkankergevallen en is momenteel de vierde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker wereldwijd. HCC manifesteert zich meestal in een achtergrond van chronische leverziekte, gekenmerkt door chronische leverontsteking en fibrose, en wordt voornamelijk veroorzaakt door virale hepatitis, chronisch alcoholmisbruik of een ongezond voedingspatroon. Het is een agressief kankertype met een slechte prognose, aangezien de diagnose vaak pas in een gevorderd stadium wordt gesteld, terwijl eventuele curatieve interventies enkel effectief zijn in een vroeg ziektestadium. Inderdaad, de momenteel beschikbare systemische therapieën voor gevorderd HCC hebben slechts een beperkt effect op de overleving van de patiënt. Onderzoek naar de pathogenese en nieuwe therapieën voor HCC is dus van groot belang. De lever omvat verschillende types macrofagen, waarvan de leverresidente Kupffercellen (KC) en de infiltrerende monocyt-afgeleide macrofagen (MoMf) de voornaamste zijn. In HCC spelen specifieke tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) een belangrijke rol. Echter, of ook KCen bijdragen tot de TAM pool en wat hun precieze rol is in de initiatie en progressie van HCC is onbekend, en het ontrafelen daarvan kan nieuwe therapeutische opties blootleggen. De recent ontdekte specifieke KC-merkers en de daaropvolgende ontwikkeling van genetisch gemanipuleerde muizen die KC-specifieke depletie en genmodulatie mogelijk maken, vertegenwoordigen belangrijke doorbraken in termen van het ontrafelen van de oorsprong, diversiteit en rol van verschillende macrofaagpopulaties in leverpathologie. In dit onderzoeksproject zullen we de specifieke rol van KCen in de pathogenese van HCC nagaan. Hiervoor zullen we gebruik maken van een transgeen muismodel dat onlangs werd ontwikkeld door de groep van Prof. Martin Guilliams, waarin de difterietoxine receptor (DTR) gekoppeld is aan de KC-specifieke merker Clec4F. In deze KC-DTR muizen leidt difterietoxine injectie tot selectieve ablatie van de KCen, en zal HCC worden geïnduceerd in twee verschillende achtergronden van chronische leverziekte. Daarnaast zullen we eveneens in vitro (cellen) assays en weefselstalen van HCC patiënten aanwenden om respectievelijk het achterliggend mechanisme en het translationeel karakter van onze bevindingen na te gaan. Dit onderzoek zal gebeuren in het Hepatologie labo onder leiding van Prof. Dr. Van Vlierberghe en het Gut-Liver Immunopharmacology (GLIPh) labo onder leiding van Prof. Dr. Devisscher (UGent-UZ Gent).