De rol van NKX2-1 in T-ALL en de coöperatie van NKX2-1 met RPL10 R98S en NOTCH1 mutaties

Biomedisch
Promotors:
Kim De Keersmaecker (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€42.000

Samenvatting

T-ALL is een zeldzame maar erg agressieve vorm van leukemie. 5% van de patiënten behoort tot de NKX2-1 subgroep waarbij de NKX2-1 transcriptie factor tot expressie komt in de leukemie cellen. We vonden ook dat deze patiënten vaker voorkomen in de populatie met ribosomale RPL10 R98S en NOTCH1 mutaties. Maar wat de rol van NKX2-1 nu eigenlijk is in T-cel leukemie en hoe deze transcriptie factor samenwerkt met RPL10 R98S en NOTCH1 mutaties blijft een vraagteken. Net dat willen we achterhalen via dit project. Allereerst zullen er cel, muis en patiënt (PDX) modellen worden opgezet waarin de effecten van NKX2-1 expressie, al dan niet in combinatie met RPL10 R98S en NOTCH1 mutaties, bestudeerd kunnen worden. Aan de hand van diezelfde modellen zullen we in een latere fase van het project ook trachten de doelwit-genen van NKX2-1 en de aangenomen transcriptionele coöperatie van de verschillende mutaties te identificeren door middel van RIME, RNA- en ChIP-seq. De kennis vergaard in dit project kan verder gebruikt worden in de zoektocht naar nieuwe doelgerichte geneesmiddelen, die ook in het gecreëerde muismodel pre-klinisch getest kunnen worden. Ondanks de hoge genezingspercentages (> 75%) eisen de huidige multi-compound chemotherapieën een zware tol van de leukemie patiënten: van zware neveneffecten op zowel korte als lange termijn, tot zelfs therapie-gerelateerde mortaliteit. T-ALL patiënten zijn dus zeker gebaat bij nieuwe geneesmiddelen die d.m.v. combinatietherapie de bijwerkingen vermindert en tegelijkertijd ook de efficiëntie verhoogt. NKX2-1 T-ALL patiënten zijn hierop geen uitzondering, en hebben ook nood aan deze doelgerichte therapie die slechts ontworpen kan worden met behulp van kennis vergaard in dit project.