Promotors:
Jean-Christophe Marine (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€45.871
Samenvatting
Het eukaryote genoom wordt bijna volledig afgeschreven. Toch is de overgrote meerderheid van RNA transcripten niet afkomstig van sequenties die coderen voor proteinen, maar behoren ze toe tot de zogenoemde “dark matter” van het genoom. Er zijn echter zeer recente aanwijzingen dat deze niet-coderende transcripten een heel belangrijke rol spelen in tal van biologische processen.
NEAT is een zeer abundant non-coderend RNA molecule dat zeer goed geconserveerd is over de soorten heen. Het is een essentiele component om de structurele integriteit van membraanloze nucleaire lichamen die bekend staan als paraspeckles (PS) te garanderen. Deze NEAT1-PS worden verondersteld om genexpressie te controleren door het weerhouden van mRNAs of transcriptie factoren, al zijn de condities waaronder dit gebeurd nog niet duidelijk. Ons laboratorium is er als eerste in geslaagd om een echte fysiologische rol toe te kennen aan het non-coderende RNA NEAT1 en dit tijdens de ontwikkeling van de borstklier.
We hebben ook reeds aangetoond dat PS zich vormen in epidermale huidcellen die onder oncogenische stress staan. In een klassiek huidkankermodel in muizen gebasseerd op chemische inductie is NEAT1 noodzakelijk voor tumor initiatie en progressie naar agressieve en invasieve laesies. We tonen ook dat de vorming van PS tijdens deze condities afhankelijk zijn van de belangrijke stresmediator p53. Tijdens het onderzoek hebben we ontdekt dat NEAT1 een direct doelwit is van p53 en dat de activatie van p53 ten gevolge van verschillende stimuli, waaronder DNA schade, de vorming van PS stimuleert. Het uitschakelen van NEAT1 in stabiele humane kankerlijnen induceert een zeer grote gevoeligheid aan genotoxische chmotherapeutica zoals inhibitors van PARP gecombineerd met de niet-toxische activatie van p53.
Deze studie toont dus een nieuwe genetische link aan tussen NEAT1 PS, p53 en tumorvorming. Ook hebben we NEAT1 geidentificeerd als een veelbelovend doelwit om de gevoeligheid van kankercellen aan chemotherapie en p53 reactivatietherapie te verhogen.
Om meer inzichten te verkrijgen in de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van PS vorming tijdens de p53-gemedieerde stressrespons.
NEAT is een zeer abundant non-coderend RNA molecule dat zeer goed geconserveerd is over de soorten heen. Het is een essentiele component om de structurele integriteit van membraanloze nucleaire lichamen die bekend staan als paraspeckles (PS) te garanderen. Deze NEAT1-PS worden verondersteld om genexpressie te controleren door het weerhouden van mRNAs of transcriptie factoren, al zijn de condities waaronder dit gebeurd nog niet duidelijk. Ons laboratorium is er als eerste in geslaagd om een echte fysiologische rol toe te kennen aan het non-coderende RNA NEAT1 en dit tijdens de ontwikkeling van de borstklier.
We hebben ook reeds aangetoond dat PS zich vormen in epidermale huidcellen die onder oncogenische stress staan. In een klassiek huidkankermodel in muizen gebasseerd op chemische inductie is NEAT1 noodzakelijk voor tumor initiatie en progressie naar agressieve en invasieve laesies. We tonen ook dat de vorming van PS tijdens deze condities afhankelijk zijn van de belangrijke stresmediator p53. Tijdens het onderzoek hebben we ontdekt dat NEAT1 een direct doelwit is van p53 en dat de activatie van p53 ten gevolge van verschillende stimuli, waaronder DNA schade, de vorming van PS stimuleert. Het uitschakelen van NEAT1 in stabiele humane kankerlijnen induceert een zeer grote gevoeligheid aan genotoxische chmotherapeutica zoals inhibitors van PARP gecombineerd met de niet-toxische activatie van p53.
Deze studie toont dus een nieuwe genetische link aan tussen NEAT1 PS, p53 en tumorvorming. Ook hebben we NEAT1 geidentificeerd als een veelbelovend doelwit om de gevoeligheid van kankercellen aan chemotherapie en p53 reactivatietherapie te verhogen.
Om meer inzichten te verkrijgen in de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van PS vorming tijdens de p53-gemedieerde stressrespons.