Een gecombineerde behandeling voor glioblastoma: de barrières voor nanobody-gebaseerde gerichte radionuclide therapie openbreken

Glioblastoma multiforme (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor. Gezien een mediane overleving van slechts vijftien maanden wegens herval, is er een dringende behoefte aan nieuwe behandelingsopties voor deze ongeneeslijke ziekte. Het huidige project is gericht op het ontwikkelen van een innovatieve nieuwe combinatietherapie voor GBM die gecentreerd is rond een gerichte radionuclidentherapie (GRNT), waarbij als doelwit gebruikgemaakt wordt van GBM-infiltrerende tumorgeassocieerde macrofagen (TAM). We zullen daarbij de macrofaag mannose receptor (MMR) gebruiken als een klinisch relevante merker op GBM TAM. Als vehikels voor het richten van de radionuclidetherapie zullen we gebruikmaken van Nanobodies (Nbs), enkel-domein-antigeenbindingsfragmenten afgeleid van kameelachtigen. Onze beschikbare mens/muis kruisreactieve anti-MMR Nb is preklinisch gevalideerd voor in vivo tumorbeeldvorming en wordt op dit moment reeds klinisch vertaald via een fase I diagnostische studie. In het huidige project zullen de anti-MMR Nbs gekoppeld worden aan het therapeutisch radio-isotoop 177-Lutetium. Voorts is bekend dat GBM gekenmerkt wordt door een disfunctioneel bloedvatenstelsel, wat geneesmiddelafgifte beperkt en de effectiviteit van radiotherapie verlaagt. Daarom zullen we gebruikmaken van gevestigde antiangiogene therapieën om vasculaire normalisering van de tumorbloedvaten te induceren en zo een tijdvenster met verhoogde tumorperfusie en zuurstoftoevoer te creëren, gericht op het verhogen van de nanobody-opname en van de gevoeligheid van de kankercellen voor radiotherapie. Om de therapeutische stralingsdosis in de tumor nog te verhogen, zullen we bovendien verschillende methoden evalueren om tijdelijk de bloed-hersenbarrière (BBB) te verstoren. Aangezien na chemotherapie ophoping van MMR-uidrukkende TAM waargenomen werd rond tumorbloedvaten, kan GRNT gericht naar de TAM ten slotte mogelijk ook synergistisch het therapeutisch effect van chemotherapie versterken. Daarom zullen we ook temozolomide-chemotherpapie toevoegen als laatste element van onze nieuwe combinatietherapie. Door het op die manier combineren van MMR Nb-gebaseerde GRNT met vasculaire normalisering, tijdelijke BBB-verstoring en temozolomide-chemotherapie willen we een zeer synergetische en effectieve nieuwe combinatietherapie voor GBM ontwikkelen.