Efficiëntie van de combinatie van BRAF/MEK inhibitoren en specifieke antibiotica in de behandeling van melanoom

Huidmelanoma is één van de dodelijkste vormen van huidkanker met een 5-jaars overleving van amper 30% bij patiënten met een gemetastaseerde aandoening. In de klinische behandeling van melanoma wordt gestreefd naar een gecombineerde aanpak met BRAF en MEK inhibitoren (MAPKi) of immuuntherapie. Beide strategieën hebben het potentieel om impressionante tumor regressie te induceren maar spijtig genoeg reageren niet alle patiënten en is na een succesvolle behandeling het herval groot door de ontwikkeling van therapie-resistentie. Het is daarom van uiterst belang om verder op zoek te gaan naar nieuwe therapeutische mogelijkheden die gecombineerd kunnen worden met de huidige behandelingen om therapie-resistentie uit te stellen of te verhinderen. Eén van de kenmerken van met MAPKi behandelde melanoma cellen is dat ze een verhoogde oxidatieve fosforylatie vertonen en hierdoor meer afhankelijk zijn van hun mitochondriaal metabolisme. Recent hebben we hieromtrent aangetoond dat het stilleggen van de mitochondriale translatie, via de reductie van een specifiek lncRNA, gecombineerd met BRAF inhibitoren, de groei van melanoma cellen in vitro sterk reduceert en in vivo een tumor regressie induceert. Omdat mitochondria zijn afgeleid van prehistorische bacteriën hebben ze ribosomen (mitoribosomen) die nog steeds sterk gerelateerd zijn aan de huidige bacteriële ribosomen. Daarom kunnen we gebruik maken van antibiotica ontwikkeld tegen bacteriële ribosomen, zoals tigecycline en chloramfenicol, om de functionaliteit van de mitoribosomen te reduceren. Daarm hypotheseren we dat het gebruik van antibiotica gericht tegen mitochondria, gecombineerd met MAPKi, de klinische respons op therapie zou kunnen verhogen. Binnen deze projectaanvraag stellen we voor om de combinatie MAPKi/antibiotica te evalueren. We willen aan de hand van Patient-Derived Xenograft muismodellen (PDX) meer specifiek nagaan of de combinatietherapie in een preklinische setting de ontwikkeling van therapieresistentie en herval kan verhinderen of uitstellen.