Epigenetische regulatie van transcriptionele heterogeniteit veroorzaakt resistentie ontwikkeling in kankertherapie

De ontwikkeling van therapieresistentie door kankercellen vormt een ernstige en veel voorkomende hindernis in de behandeling van tumoren. Het voorkomt de werking van de behandeling, en laat toe aan de tumor om verder te groeien ondanks de therapie, en mogelijks ook om zich uit te zaaien. Therapieresistentie wordt in de hand gewerkt door de grote heterogeniteit aan cellen binnenin een tumor. Dit verhoogt namelijk de weerstand van de tumor in zijn geheel: een groter spectrum aan cellulaire fenotypes onstaat, waardoor de kans vergroot dat sommige cellen zullen onstsnappen aan de therapie, bijvoorbeeld omdat ze stamcel eigenschappen vertonen, of omdat ze genen tot overexpressie brengen die direct resistentie veroorzaken (bijvoorbeeld via metabolisering of efflux can medicijnen). Zulk een heterogene groep cellen heeft bijgevolg een grotere kans om de selectieve druk van groei, verspreiding en therapie te kunnen overleven. Ik hypothetiseer hier dat het identificeren van factoren die heterogeniteit beheerseren zal toelaten om op langere termijn meer doelgerichte behandelingen te ontwikkelen die de thereapierespons verhogen. In dit project postuleer ik specifiek dat heterogeniteit epigenetisch gereguleerd is en ten grondslag ligt aan therapieresistentiee. Om deze hypothese te testen zal ik CRISPR en epigenetische inhibitor screens combineren met single cell RNA-seq, wat ons zal toelaten om te meten hoe veranderingen in activiteit van epigenetische enzymen de stochastische en deterministische cellulaire heterogeniteit beïnvloeden. Vervolgens zal ik de rol van epigenetische aandrijvers van heterogeniteit in therapierespons bestuderen, door na te gaan of ze de tolerantie van kankercellen voor chemo- en doelgerichte therapie beïnvloeden. Hoewel deze studies wijdverspreide implicaties kunnen hebben, is mijn hoofddoel het verbeteren van de klinische uitkomst van patiënten door een beter inzicht te verwerven in de mechanismen die tumor heterogeniteit controleren.