Het bestrijden van genotoxische pks+ E.coli stammen ter preventie van darmkanker d.m.v. innovatieve translationele technologieën

Dikkedarmkanker (CRC) is wereldwijd de derde meest voorkomende vorm van kanker en vertegenwoordigt ongeveer 10% van alle kankergevallen. Ongeveer de helft van hen zal sterven aan de ziekte, waardoor CRC de op een na belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen ter wereld is. De prognose van de vijfjaarsoverleving varieert van >90% voor patiënten in een vroeg stadium van de ziekte tot ongeveer 10% voor patiënten met uitzaaiingen, wat het belang benadrukt van vroegtijdige detectie van deze kanker. Helaas neemt het aantal gevallen van dikkedarmkanker toe bij de jongere bevolking (50 jaar), die niet worden opgemerkt in de huidige screeningsinspanningen. Als gevolg hiervan presenteren jonge CRC-patiënten zich vaak met een gevorderde ziekte bij de diagnose. Er is steeds meer bewijs dat omgevingsfactoren die verband houden met een westerse levensstijl en voeding, sterk bijdragen aan de etiologie van CRC, via mechanismen gereguleerd door de intestinale microbiota, de verzameling micro-organismen in onze darmen. Het idee dat de ontwikkeling van CRC wordt gemedieerd door bacterie-gastheerinteracties wordt verder ondersteund door de identificatie van verschillende CRC-bevorderende bacteriën, zogenaamde 'oncobacteriën', waaronder pathogene E. coli-stammen. Pks+ E. coli veroorzaken DNA-schade door de productie van een reeks enzymen gecodeerd in het polyketide (pks) pathogenicity island, om het genotoxine colibactine te synthetiseren. Colibactine bindt adenineresiduen op tegenoverliggende DNA-strengen en kruisverbindt DNA, wat leidt tot dubbelstrengsbreuken en specifieke mutatieprofielen. Pks+ E. coli zijn verrijkt in patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD) en CRC, wat aangeeft dat pks+ E. coli een tropisme hebben voor de ontstoken en neoplastische mucosa, en suggereren dat pks+ E. coli mogelijk een cruciaal positief terugkoppelingsmechanisme in CRC aandrijven.
Tijdens mijn doctoraatsonderzoek heb ik de mechanismen ontrafeld waarmee pks+ E. coli CRC-ontwikkeling aansturen, via adhesine-gemedieerde epitheelbinding. Ik identificeerde de cruciale adhesines FimH en FmlH als belangrijke bemiddelaars van epitheelbinding, wat de productie van het genotoxine colibactine in de nabijheid van gastheer-DNA mogelijk maakt, wat mutagenese en CRC-ontwikkeling bevordert. We ontdekten ook dat zowel FimH- als FmlH-adhesines essentieel zijn voor effectieve epitheelbinding en CRC-ontwikkeling, wat aangeeft dat farmacologische targeting van een van deze adhesines een effectieve strategie is om pks+ E. coli-gemedieerde CRC-ontwikkeling te voorkomen. Ik ontdekte dat de bestaande FimH-inhibitor Sibofimloc (Enterome), die momenteel in klinische proeven is voor IBD, effectief epitheelbinding en CRC-progressie voorkomt. Continue behandeling met Sibofimloc is echter noodzakelijk om duurzame bescherming te bieden. Een manuscript (preprint beschikbaar op Biorxiv: https://doi.org/10.1101/2023.08.16.553526) waarin deze nieuwe belangrijke bevindingen worden beschreven, is ingediend bij het invloedrijke tijdschrift Nature en werd zeer positief ontvangen, en bevindt zich momenteel in een tweede ronde van revisie.
Mijn proof-of-concept bevindingen geven aan dat anti-adhesieve therapieën essentieel zijn om E. coli-gemedieerde CRC-ontwikkeling te voorkomen. In deze translationele onderzoeksprojectaanvraag zal ik nieuwe innovatieve farmacologische strategieën valideren om pks+ E. coli tijdens CRC-ontwikkeling te richten. Dergelijke therapieën hebben het potentieel om de behandeling en preventie van dikkedarmkanker te verbeteren en bieden uiteindelijk nieuwe hoop en verbeterde resultaten voor patiënten.