Het combineren van de genetische en transcriptionele tumor heterogeniteit voor het optimaliseren van neoepitoop vaccins

In het afgelopen decennium hebben immuun checkpoint inhibitoren indrukwekkende therapeutische effecten gehad bij longkankerpatiënten. Toch blijven deze voordelen beperkt tot een minderheid van de patiënten, voornamelijk door de vereiste van een pre-existente tumor specifieke immuunrespons die niet in alle patiënten aanwezig is. Als gevolg is de therapeutische focus recent verschoven naar neoepitoop-gerichte kankervaccins die het immuunsysteem actief stimuleren om zich tegen kankercellen te richten. Deze neoepitopen zijn tumor specifieke doelwitten die voortkomen uit somatische mutaties, ontstaan tijdens het ontwikkelingsproces van de tumor. Momenteel worden neoepitopen geselecteerd op basis van genetische heterogeniteit, waarbij alleen diegene die aanwezig zijn in de meerderheid van de kankercellen worden geïncludeerd in het vaccine. Deze aanpak is echter niet gevoelig genoeg om kleine subpopulaties van hoog proliferatieve, therapieresistente of metastatische cellen te detecteren die recidief kunnen induceren. Dit project heeft als doel om kankervaccins te optimaliseren door zowel genetische als transcriptionele heterogeniteit te integreren in het neoepitoop selectieproces, waardoor we deze moeilijker te elimineren subpopulaties kunnen bestuderen. Om dit te bereiken zullen we full-length single-cell RNA sequencing uitvoeren, omdat dit zowel genetisch als transcriptioneel verschillende subpopulaties kan karakteriseren. Door deze twee vormen van heterogeniteit te koppelen, kunnen we mogelijk kankervaccins verbeteren door naast tumor brede neoepitopen ook neoepitopen gericht tegen specifieke subpopulaties in het vaccin op te nemen, wat kan leiden tot een efficiënter vaccine met betere klinische resultaten. Het potentiële voordeel van deze strategie zal worden getest op diagnostische stalen van gevorderde niet-kleincellige longkankerpatiënten. Deze stalen bevatten vaak weinig kwaadaardige cellen en hebben een zeer variabel tumor gehalte, wat de identificatie van tumor brede varianten met traditionele technieken bemoeilijkt. Om dit aan te pakken, zal ons project de haalbaarheid van neoepitoop identificatie op diagnostische stalen testen door middel van tumorcelverrijking en full-length single-cell RNA sequencing. Ter validatie zullen we de haalbaarheid en effectiviteit van deze strategie evalueren in de GALSOME-NEO klinische studie, waaraan gevorderde niet-kleincellige longkankerpatiënten zullen deelnemen.