Het ontrafelen van de rol van van microglia afkomstige lipiden bij de invasie van gliomen

Glioblastomen (GBM’s) zijn agressieve hersentumoren met ondanks multimodale behandelingen een arme prognose en een gemiddelde overleving van 15 maanden. We ontdekten dat glioomcellen aan de tumorrand microgliale cellen (MG's) activeren, die op hun beurt lysofosfatidylcholines (LPC) en lysofosfatidinezuren (LPA) secreteren, die de invasie van tumorcellen in het normale hersen parenchyme bevorderen. Interessant genoeg vonden we dat de heterogene GBM-subtypen invaseren als reactie op specifieke en verschillende LPA's die pathways op een LPA-type-specifieke manier activeren. Bijvoorbeeld LPA 18:1, maar niet LPA 16:0, promoot de invasie van EGFRvIII + GBM-cellen via de Yap/Taz-pathway. Door gebruik van genetische GBM-muismodellen en -cellen heb ik onthuld dat de paracriene communicatie tussen GBM-cellen en MG-cellen kan worden onderbroken wanneer ik 1) de CSF1R of stroomafwaartse PI3Kg activatie in MG-cellen blokkeer, 2) de mechanismen voor lipidenafscheiding/beschikbaarheid (lipofagie/lipolyse) bij MG cellen inhibeer, 3) de LPA/LPAR-signalering in glioomcellen belemmer, en 4) de Yap/Taz-signalering in EGFRvIII + GBM-tumoren blokeer. Bijgevolg zorgt de inhibitie van de de paracriene communicatie tussen MG’s en tumorcellen voor het beëindigen van het pro-invasieve gedrag van GBM's. Om de kloof tussen mijn onderzoek en een klinische toepassing te overbruggen, ben ik van plan mijn resultaten in GBM's van muizen te bevestigen in menselijke GBM's en van patiënt-afkomstige cellijnen om te bewijzen 1) dat door MG uitgescheiden LPA's de menselijke GBM-invasie bevorderen en 2) dat het aanpakken van de MG-GBM-communicatie effectief het invasief groeipatroon in menselijke GBM's vermindert. Bovendien ben ik van plan om de klinische situatie na te bootsen door combinatie van MG-GBM-gerichte therapieën met chemotherapie (d.w.z. irinotecan, gebruikt voor recidiverende GBM's) om tumorgroei en invasiviteit volledig te minimaliseren. Dit zal een efficiëntere tumorresectie mogelijk maken en de overleving van de patiënt vergroten.