In kaart brengen van klinische colorectale kanker peritoneale metastasen en onderzoek naar immunotherapeutische strategieën met behulp van muismodellen en ex vivo tumorweefsel van patiënten

Het lijden aan colorectale kanker (CRK) met peritoneale metastasen (PM) vormt een slechte prognose voor patiënten, mede door de hoge kans op herval. Ondanks een omvangrijke infiltratie van immuuncellen vertonen patiënten weinig respons op de huidige immuuntherapieën zoals anti-PD-1 (aPD-1) therapie. In mijn onderzoek richt ik me op het verkennen van nieuwe behandelstrategieën voor CRK PM, waarbij ik me voornamelijk richt op een Toll-like receptor (TLR)7 agonist. Dit is een immuunmodulerend middel die in staat is om de tumor immuun micro-omgeving (TIMO) te hervormen. Om het potentieel ervan te onderzoeken, heb ik een klinisch relevant CRK PM muismodel ontwikkeld dat de TIMO van patiënten nabootst. Behandeling van deze muizen met een TLR7 agonist onthult veelbelovende indicaties voor het hervormen van de niet-responsieve TIMO naar een gunstige TIMO die meer responsief is op aPD-1 therapie. Met behulp van geavanceerde technieken zoals single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq), flow cytometrie (FC) en multiplex immuunhistochemie (mIHC), brengen we ook deze TIMO van patiënten heel gedetailleerd in kaart. Voorlopige resultaten hiervan indiceren een mogelijke slaagkans voor de behandeling van CRK PM patiënten met een TLR7 agonist. Om de kloof tussen muismodellen en patiënten te overbruggen heb ik een reproduceerbaar ex vivo patiënt-gebaseerd tumor cuboïd (PGTC) platform ontwikkeld dat gebruikt kan worden voor gepersonaliseerde geneeskunde. Hiermee kan heel specifiek de respons van een TLR7 agonist en aPD-1 behandeling rechtstreeks getest worden op menselijk tumor materiaal. Deze Emmanuel van der Schueren beurs stelt me in staat om in het extra jaar verder onderzoek te doen naar de combinatie behandeling van een TLR7 agonist en aPD-1 therapie in muismodellen en deze respons te vergelijken met de respons van humane PGTCs die ook behandeld worden met deze twee geneesmiddelen. Dit extra jaar biedt mij dus de mogelijkheid om aanvullende analyses uit te voeren, waardoor ik mijn doctoraatswerk kan voltooien en hoogwaardige resultaten kan publiceren. Met deze inspanningen hoop ik de weg te effenen voor mogelijke toekomstige voordelen voor CRK PM patiënten door de nieuwe TLR7 agonist en aPD-1 behandeling, de publicatie van de CRK PM atlas, en het gepersonaliseerde geneeskunde PGTC platform.