Promotors:
Els Wauters (UZ Leuven)
Project Partners:
Vlaams Instituut Biotechnologie VZW
UZ Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€50.000
Samenvatting
SARS-CoV-2 werd op 7 januari 2020 geïdentificeerd als de oorzaak van "COVID-19"; een nieuwe respiratoire infectieziekte die wereldwijd gepaard gaat met hoge mortailiteit en morbiditeit. Voorspellen wie een ernstig of een mild ziektebeeld zal doormaken, blijft een grote uitdaging doch enkele risicofactoren zijn bekend; immuungecompromitteerde patienten, inclusief patiënten met (een voorgeschiedenis van) kanker, lopen een hoger risico.
Mechanistische inzichten in de onderliggende pathofysiologie zijn onvolledig op heden, maar een dysregulatie van de immuunrespons staat centraal. Ernstige ziekte zou veroorzaakt worden door een cytokinestorm, waarbij zeer hoge concentraties van pro-inflammatoire cytokines vrijkomen. De T-cellen spelen duidelijk ook een rol. Kleinschalige studies suggereren een toestand van "functionele uitputting" van deze immuuncellen in bloed van COVID-19 patiënten.
Wat op dit moment ontbreekt aan noodzakelijke kennis, is op welke manier deze cytotoxische/uitgeputte T-cellen betrokken zijn bij het ontstaan van (ernstige) COVID-19 ziekte.
Dit heeft nochtans grote gevolgen voor de dagdagelijkse zorg voor kankerpatiënten behandeld met immuun checkpoint blockade (ICB): therapie die rechtstreeks op deze cellen inwerkt. Het verhindert namelijk:
1. Risicopredictie voor een ernstig ziekteverloop bij ICB-behandelde patiënten
2. Patiënt-gerichte therapie van COVID-19 longontsteking voor ICB-behandelde patiënten
3. Rationeel beleid rond timing van herstart van ICB bij kankerpatiënten die COVID-19 hebben doorgemaakt
Deze kennis aanreiken is zeer belangrijk, gezien het toenemend gebruik van ICB voor steeds meer kankertypes en -stadia.
Wij willen een antwoord vinden op deze vragen, door cellen aanwezig in longvocht en in bloed van patiënten met COVID-19 te onderwerpen aan "single-cell RNA sequencing"; een innovatieve onderzoekstechniek die toelaat het transcriptoom (en alzo het type en de functionele toestand) van individuele cellen te karakteriseren.
Meer specifiek zullen we met deze techniek de (immuun)cellen aanwezig in longvocht en in bloed van COVID-19 patiënten zeer precies definiëren, en deze vergelijken met de celpopulaties aanwezig bij patiënten zonder COVID-19. Op deze manier kunnen we de cellen die bijdragen tot het (ernstig) ziektebeeld van COVID-19 identificeren. Vervolgens zullen we in deze cel subsets de expressie van genen meten die deel uitmaken van immuun inhiberende pathways die het doelwit zijn van immuun checkpoint blockade (i.e. genen van de PD1/PD-L1, NKG2A/MHC I en CTLA4/CD80 of CTLA-4/CD86 pathways). Op deze manier kunnen we begrijpen hoe ICB het ziekteverloop van COVID-19 bij deze kankerpatiënten beïnvloedt, wat ons toelaat om deze patiënten gericht te behandelen en hun risico beter te voorspellen.
Mechanistische inzichten in de onderliggende pathofysiologie zijn onvolledig op heden, maar een dysregulatie van de immuunrespons staat centraal. Ernstige ziekte zou veroorzaakt worden door een cytokinestorm, waarbij zeer hoge concentraties van pro-inflammatoire cytokines vrijkomen. De T-cellen spelen duidelijk ook een rol. Kleinschalige studies suggereren een toestand van "functionele uitputting" van deze immuuncellen in bloed van COVID-19 patiënten.
Wat op dit moment ontbreekt aan noodzakelijke kennis, is op welke manier deze cytotoxische/uitgeputte T-cellen betrokken zijn bij het ontstaan van (ernstige) COVID-19 ziekte.
Dit heeft nochtans grote gevolgen voor de dagdagelijkse zorg voor kankerpatiënten behandeld met immuun checkpoint blockade (ICB): therapie die rechtstreeks op deze cellen inwerkt. Het verhindert namelijk:
1. Risicopredictie voor een ernstig ziekteverloop bij ICB-behandelde patiënten
2. Patiënt-gerichte therapie van COVID-19 longontsteking voor ICB-behandelde patiënten
3. Rationeel beleid rond timing van herstart van ICB bij kankerpatiënten die COVID-19 hebben doorgemaakt
Deze kennis aanreiken is zeer belangrijk, gezien het toenemend gebruik van ICB voor steeds meer kankertypes en -stadia.
Wij willen een antwoord vinden op deze vragen, door cellen aanwezig in longvocht en in bloed van patiënten met COVID-19 te onderwerpen aan "single-cell RNA sequencing"; een innovatieve onderzoekstechniek die toelaat het transcriptoom (en alzo het type en de functionele toestand) van individuele cellen te karakteriseren.
Meer specifiek zullen we met deze techniek de (immuun)cellen aanwezig in longvocht en in bloed van COVID-19 patiënten zeer precies definiëren, en deze vergelijken met de celpopulaties aanwezig bij patiënten zonder COVID-19. Op deze manier kunnen we de cellen die bijdragen tot het (ernstig) ziektebeeld van COVID-19 identificeren. Vervolgens zullen we in deze cel subsets de expressie van genen meten die deel uitmaken van immuun inhiberende pathways die het doelwit zijn van immuun checkpoint blockade (i.e. genen van de PD1/PD-L1, NKG2A/MHC I en CTLA4/CD80 of CTLA-4/CD86 pathways). Op deze manier kunnen we begrijpen hoe ICB het ziekteverloop van COVID-19 bij deze kankerpatiënten beïnvloedt, wat ons toelaat om deze patiënten gericht te behandelen en hun risico beter te voorspellen.
