Promotors:
Hilde de Rooster (Ugent)
Project Partners:
Vrije Universiteit Brussel
UZGent
Ugent
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€304.600
Samenvatting
Voor de meeste vaste kankers blijft operatieve verwijdering de belangrijkste anti-kankertherapie, waarbij ernaar wordt gestreefd al het tumorweefsel volledig te verwijderen. Het gebruik van een fluorescerend contrastmiddel dat de tumorcellen in real-time zichtbaar maakt gedurende fluorescentie-geleide chirurgie (FGC) kan de resectie van vaste kankers vergemakkelijken. De epidermal growth factor receptor (EGFR) komt tot overexpressie in verschillende kwaadaardige kankers, in het bijzonder in hoofd- en halskanker zoals plaveiselcelcarcinoom. Het is een relevante biomerker gebleken om kwaadaardige van gezonde cellen te onderscheiden, wat resulteert in hoge tumor-naar-achtergrond gecontrasteerde beelden tijdens real-time FGC. In dit project zullen we Nanobodies (Nb's) tegen EGFR gebruiken als ligand omdat de kleine Nb's een betere kinetiek en weefselpenetratie hebben in vergelijking met monoklonale antilichamen, die momenteel gebruikt worden voor FGC. Bovendien zullen we klinische studies uitvoeren in gezelschapshonden met natuurlijk voorkomende kanker. Wanneer het fluorescerend contrastmiddel met succes kwaadaardige cellen kan identificeren bij honden met kanker, is het waarschijnlijk dat deze middelen succesvol zullen zijn in klinische studies in menselijke patiënten met een soortgelijk tumortype.
Het voorgestelde project heeft tot doel na te gaan of anti-EGFR Nb's potentieel hebben om een vroege diagnose mogelijk te maken in gevallen van hoofd- en halskanker en om de chirurgische uitkomst te verbeteren door het bekomen van vrije resectie-marges en het opmerken van achtergebleven tumorcellen. Bijgevolg zou FGC met anti-EGFR Nb's de nood aan adjuvant-therapie en de daarmee gepaard gaande morbiditeit verminderen en de overlevingstijd bij patiënten met hoofd- en halskanker verlengen. Daartoe zullen drie strategieën worden getest. In een eerste stap zullen fluorescent gelabelde anti-EGFR Nb's op verse weefselbiopten van hoofd- en halskankers bij de mens en bij honden gesprenkeld worden om aan te tonen of plaatselijke ex vivo toepassing van anti-EGFR fluorescent gelabelde Nb's met succes EGFR-positieve hoofd- en halskanker kan identificeren op het ogenblik van de diagnose. Bovendien zullen de fluorescent gelabelde anti-EGFR Nb's op het wondbed gesprenkeld worden bij honden, na chirurgische verwijdering van een hoofd- en halstumor. Resterende fluorescentie zou kunnen wijzen op achtergebleven kankercellen. Bovendien zullen honden met plaveiselcelcarcinoom intraveneus anti-EGFR Nb toegediend krijgen 1 uur voor de geplande chirurgische verwijdering van de tumor. Tijdens FGC zal de intensiteit van de fluorescentie van de tumor en de aangrenzende weefsels in vivo worden vergeleken, zowel tijdens de chirurgische ingreep als na chirurgische verwijdering ervan. In alle drie de stappen zullen biopten worden genomen die verwerkt worden voor immunohistochemie (IHC). De expressie en distributie van EGFR zal worden vergeleken met de fluorescentie-gegevens. Dit proof-of-concept project zal preliminaire data opleveren over de gevoeligheid en specificiteit van het nieuwe contrastmiddel voor de identificatie van kwaadaardig weefsel waarin EGFR tot overexpressie komt. Deze informatie is van het grootste belang: als de anti-EGFR Nb's inderdaad onderscheid kunnen maken tussen kwaadaardig en normaal weefsel, zijn de investeringen om de Nb's onder Good Manufacturing Practice (GMP) te produceren gerechtvaardigd en kunnen klinische studies bij mensen worden opgezet.
Het project zal worden uitgevoerd door een consortium dat bestaat uit complementaire teams met expertise in de ontwikkeling van fluorescerende contrastmiddelen, veterinaire oncologische chirurgie, klinische hoofd- en halschirurgie, en klinische pathologie, waardoor ook de klinische translationele relevantie verzekerd is.
Het voorgestelde project heeft tot doel na te gaan of anti-EGFR Nb's potentieel hebben om een vroege diagnose mogelijk te maken in gevallen van hoofd- en halskanker en om de chirurgische uitkomst te verbeteren door het bekomen van vrije resectie-marges en het opmerken van achtergebleven tumorcellen. Bijgevolg zou FGC met anti-EGFR Nb's de nood aan adjuvant-therapie en de daarmee gepaard gaande morbiditeit verminderen en de overlevingstijd bij patiënten met hoofd- en halskanker verlengen. Daartoe zullen drie strategieën worden getest. In een eerste stap zullen fluorescent gelabelde anti-EGFR Nb's op verse weefselbiopten van hoofd- en halskankers bij de mens en bij honden gesprenkeld worden om aan te tonen of plaatselijke ex vivo toepassing van anti-EGFR fluorescent gelabelde Nb's met succes EGFR-positieve hoofd- en halskanker kan identificeren op het ogenblik van de diagnose. Bovendien zullen de fluorescent gelabelde anti-EGFR Nb's op het wondbed gesprenkeld worden bij honden, na chirurgische verwijdering van een hoofd- en halstumor. Resterende fluorescentie zou kunnen wijzen op achtergebleven kankercellen. Bovendien zullen honden met plaveiselcelcarcinoom intraveneus anti-EGFR Nb toegediend krijgen 1 uur voor de geplande chirurgische verwijdering van de tumor. Tijdens FGC zal de intensiteit van de fluorescentie van de tumor en de aangrenzende weefsels in vivo worden vergeleken, zowel tijdens de chirurgische ingreep als na chirurgische verwijdering ervan. In alle drie de stappen zullen biopten worden genomen die verwerkt worden voor immunohistochemie (IHC). De expressie en distributie van EGFR zal worden vergeleken met de fluorescentie-gegevens. Dit proof-of-concept project zal preliminaire data opleveren over de gevoeligheid en specificiteit van het nieuwe contrastmiddel voor de identificatie van kwaadaardig weefsel waarin EGFR tot overexpressie komt. Deze informatie is van het grootste belang: als de anti-EGFR Nb's inderdaad onderscheid kunnen maken tussen kwaadaardig en normaal weefsel, zijn de investeringen om de Nb's onder Good Manufacturing Practice (GMP) te produceren gerechtvaardigd en kunnen klinische studies bij mensen worden opgezet.
Het project zal worden uitgevoerd door een consortium dat bestaat uit complementaire teams met expertise in de ontwikkeling van fluorescerende contrastmiddelen, veterinaire oncologische chirurgie, klinische hoofd- en halschirurgie, en klinische pathologie, waardoor ook de klinische translationele relevantie verzekerd is.