Onderzoek naar de rol van JAM-A in tumor-opgeleide monocyten

Biomedisch
Promotors:
Jo Van Ginderachter (Vrije Universiteit Brussel)
Project Partners:
Vrije Universiteit Brussel
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€65.000

Samenvatting

In verschillende soorten kankers werd aangetoond dat tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs) bijdragen tot tumorprogressie en resistentie tegen kankertherapieën. Therapieën waarbij de accumulatie van deze TAMs in de tumor wordt verhinderd, zijn dus een veelbelovende aanpak. TAMs ontstaan voornamelijk uit klassieke monocyten die in de bloedbaan circuleren. Deze monocyten worden naar de tumor aangetrokken en differentiëren er naar macrofagen onder invloed van tal van lokale stimuli. In de huidige studie trachten we te begrijpen hoe het fenotype van de circulerende monocyten verandert in kankerpatiënten. Op deze manier hopen we tumor-geïnduceerde oppervlaktemerkers of pathways te identificeren die als doelwit kunnen gebruikt worden om de rekrutering van monocyten naar tumoren te verhinderen en zo de TAM accumulatie in de tumor te vermijden.

In dit opzicht werden Ly6Choog klassieke monocyten uit de circulatie van naïeve muizen en van tumordragende muizen onderworpen aan een globale transcriptoom-analyse. Dit werd gedaan voor drie verschillende tumormodellen. Met behulp van deze analyse werd een gen geïdentificeerd dat specifiek opgereguleerd is op monocyten in alle geteste tumormodellen, namelijk F11r. Het F11r gen codeert voor het eiwit Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A), welke een rol speelt in de extravasatie van leukocyten tijdens een inflammatoire reactie. Met behulp van Flow Cytometry hebben we kunnen aantonen dat expressie van het JAM-A eiwit specifiek opgereguleerd wordt op het oppervlak van de circulerende monocyten in verschillende tumormodellen. Deze JAM-A expressie blijft ook behouden wanneer deze monocyten differentiëren naar TAMs. Daarenboven hebben we kunnen aantonen dat IL-1β, een cytokine uit de systemische circulatie, bijdraagt aan de tumor-geïnduceerde opregulatie van JAM-A op de monocyten. In het laatste stadium van dit PhD project willen we; (1) de rol van JAM-A in de monocyt-functie tijdens tumor ontwikkeling verder ontrafelen, (2) het effect van therapeutische JAM-A inhibitie in preklinische tumormodellen evalueren en (3) JAM-A expressie kwantificeren op monocyten geïsoleerd uit kankerpatiënten of gezonde vrijwilligers.

Algemeen heeft deze studie als doel om een nieuwe tumor-geïnduceerde diagnostische merker te identificeren op de monocyten in de circulatie. Deze merker kan dan gebruikt worden om TAM accumulatie in de tumoren te verhinderen en zo de prognose van de patiënt significant te verbeteren.