Onderzoek naar de verhoging van de therapiegevoeligheid door withaferine A in T- en B-cel bloedkankers, die resistent zijn voor de behandeling met glucocorticoïden

Glucocorticoïde (GC) hormoontherapie wordt frequent gebruikt als behandeling voor verschillende bloedkankers, waaronder acute lymfoblastische leukemie (ALL), chronische lymfoblastische leukemie (CLL), multiple myeloma (MM), Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen. Deze kwaadaardigheden die kinderen, jonge volwassenen en ouderen beïnvloeden, worden allemaal gekenmerkt door de abnormale groei van cellen uit de myeloïde of lymfoïde afstamming. Ondanks het gebruik van GC als succesvolle anti-kanker geneesmiddelen, worden de meeste patiënten op termijn hiervoor resistent wat meestal resulteert in een slechte prognose. Ofschoon de gemiddelde overleving van leukemiepatiënten is verbeterd de voorbije jaren en gemiddeld ongeveer 45% bedraagt 10 jaar na de initiële diagnose, is er een subgroep van hoogrisico patiënten met agressieve leukemie patiënten die vroegtijdig sterven binnen de vijf jaar na initiële diagnose. De oorzaak van GC resistentie is nog niet opgehelderd. Kankercellen zijn namelijk zeer namelijk meesterbedriegers door hun snelle aanpassingsvermogen om via ingenieuze veranderingen in genexpressie, GC opgewekte celdoodmechanismen te blokkeren en kankertherapie te omzeilen. In dit licht heeft dit project twee hoofddoelstellingen: 1.het preklinisch testen van een nieuw beloftevol hormoon withaferine A afgezonderd uit de medicinale plant withania somnifera (Ashwagandha in de traditionele Ayurvedische geneeskunde), voor het overwinnen van GC therapieresistentie. 2. het klinisch valideren van nieuwe diagnostische biomerkermethodes voor gepersonaliseerde predictie van GC therapiegevoeligheid of werkzaamheid van GC chemosensitisatietherapieën met WA in hoogrisico B-cel of T-cel leukemie en/of multipel myeloom-patiënten met een slechte prognose
Ondanks zijn veelbelovende therapeutische eigenschappen in vitro, is preklinische validatie van Withaferine A (combinatie) therapie met GC in vivo tot dusver zeer beperkt, door gebrek aan betrouwbare muismodellen voor B-cel, T-cel leukemie en/of multipel myeloom. Bovendien is er zeer weinig commerciële interesse in preklinische studies met Withaferine A, omdat natuurlijke producten niet gepatenteerd kunnen worden (weinig return on investment) en omdat zuivering van plantenextracten of volledige stereoselectieve synthese van complexe natuurlijke moleculen problematisch kan zijn voor kwaliteitscontrole bij biomedische geneesmiddeltoepassingen. In dit project zullen de krachten gebundeld worden van het PPES labo (Universiteit Antwerpen) van Prof. W. Vanden Berghe en het labo voor bloedcel-ontwikkelingsziektes van Prof. P. Van Vlierberghe (centrum voor Medische Genetica universiteit Gent). In eerste instantie zal WA chemosensitisatie van GC-resistente leukemie-, lymfoom- en myelomacellen van Withaferin A preclinisch worden geëvalueerd in verschillende in vitro (celmodellen) en in vivo (genetisch gemanipuleerde muismodellen en patiënt-afgeleide xenograften bij immunodeficiënte dieren) model systemen In tweede instantie zal een nieuwe biomerkertechnologie worden uitgetest die op basis van een fosfopeptide vingerafdruk van de tumorcellen van de patiënt de GC therapiegevoeligheid (of resistentie) en therapieversterkende werking van Withaferine A combinatietherapie kan inschatten. Deze methode kan in de toekomst klinisch wordt toegepast als een diagnostisch en / of voorspellend hulpmiddel voor gepersonaliseerde therapeutische toepassingen bij de behandeling van GC therapieresistente B- of T-cel leukemie of multipel myeloompatiënten.