Ontrafelen van het synergistisch potentieel van CD70-gerichte CAR natuurlijke killer cellen met eerstelijns chemotherapie in 3D cultuurmodellen als nieuwe combinatiebehandeling voor gemetastaseerde dikkerdamkanker patiënten

Ondanks de screeningcampagnes krijgen jaarlijks 8000 mensen in België de diagnose van dikkedarmkanker. Hiervan hebben 25% van de patiënten al metastases bij de diagnose en zullen er nog eens 40% metastases ontwikkelen tijdens hun verder ziekteverloop. De behandeling van patiënten in een vergevorderd stadium berust voornamelijk op multi-drug chemotherapieën die gecombineerd kunnen worden met doelgerichte therapieën, echter met weinig resultaat. Deze groep patiënten heeft dus nood aan nieuwe, verbeterde behandelingen. In dikkedarmkanker bestaat er een nauwe interactie tussen de tumorcellen en de tumomicro-omgeving, waarin kanker-geassocieerde fibroblasten de meest voorkomende cellen zijn. Deze zijn ook betrokken bij de vorming, groei en migratie van de tumor, en kunnen een schild vormen rond the tumor dat de werking van systemische therapieën belemmert. Toch is het gebleken dat niet alle kanker-geassocieerde fibroblasten zorgen voor tumor progressie en is het belangrijk om selectief te gaan aanvallen. In ons lab hebben we als eerste een subgroep kanker-geassocieerde fibroblasten ontdekt met een hoge expressie van CD70 die meer voorkomen bij vergevorderde stadia en duidelijk geassoceerd zijn met tumor migratie en immuunsuppressie. Wij zijn ervan overtuigd dat het uitschakelen van deze CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten de werking van chemotherapie kan verbeteren. Tijdens mijn doctoraat, heb ik als eerste CD70-chimeer antigen receptor (CAR) natuurlijke killer (NK) cellen ontwikkeld en gevalideerd die specifiek CD70+ tumorcellen en CD70+ kanker-geassocieerde fibroblasten kunnen uitschakelen. Daarnaast heb ik reeds onderzocht hoe gevoelig een panel van aggressieve dikkedarmkanker cellijnen zijn aan eerstelijns chemotherapieën. Op dit moment ben ik aan het nagaan of deze chemotherapieën via immunogene celdood een adaptieve immuunrespons kunnen opwekken. In dit project wil ik beide kanten verenigen en nagaan of CD70-CAR NK cellen het effect van eerstelijns chemotherapieën sterk kunnen verbeteren gebruik maken van state-of-the-art 3D cultuur modellen en in-house ontwikkeld drug screen imaging platform.