Promotors:
Frederic Amant (KU Leuven)
Project Partners:
KU Leuven
Budget uitgereikt door Kom op tegen Kanker:
€448.000
Samenvatting
Uterien leiomyosarcoom (uLMS) is een zeldzaam, aggressief kankertype en deze tumoren hebben weinig baat bij chemotherapie. De 5-jarige overleving varieert tussen 16% en 57%, afhankelijk van het stadium van de ziekte. Twee recent goedgekeurde doelgerichte behandelingen (pazopanib en olaratumab) zijn een waardevolle toevoeging aan de mogelijke behandelingsopties voor patiënten met uLMS. ULMS tumoren zijn echter genetisch zeer divers en vertonen een aanzienlijke inter- en intra-tumor heterogeniteit. Daardoor reageren niet alle patiënten op dezelfde behandeling en blijven de overlevingscijfers laag, wat de hoge nood aan nieuwe behandelingsopties benadrukt.
Uit ons preklinisch onderzoek hebben we een mogelijke nieuwe behandelingsoptie voor uLMS geïdentificeerd. In 4/5 uLMS patiënt-afgeleide xenograft (PDX) modellen hebben we een partiële respons of stabiele ziekte waargenomen na duale inhibitie van PI3K en mTOR. Onze resultaten suggereren ook dat gefosforyleerd S6, een onderliggend molecule in deze signaalcascade, mogelijk een predictieve biomerker voor respons kan zijn. We hebben echter in sommige modellen na de initiële respons ook resistentie tegen de behandeling zien optreden. De ontwikkeling van resistentie wordt vaak waargenomen met doelgerichte behandeling en limiteert het klinisch voordeel voor de patiënten. Daarom willen we in dit project in detail de respons en de ontwikkeling van resistentie en de onderliggende mechanismen op behandeling met PI3K/mTOR inhibitoren karakteriseren in uLMS PDX modellen. Nieuwe inzichten in de resistentiemechanismen kunnen doeltreffende combinatie behandelingen suggereren of een behandeling die gebruikt kan worden na het optreden van resistentie. Om deze mechanismen te ontrafelen zullen we op verschillende tijdstippen tijdens de behandeling van de PDX modellen biopsies van de tumor nemen, waarop single-cell RNA sequencing zal gebeuren. Deze techniek zal het mogelijk maken om de evolutie van genexpressie patronen en de expansie van tumorcelkloons die leiden tot resistentie te volgen. We zullen ook de invloed van Ras/ERK en c-Myc in de ontwikkeling van resistentie tegen PI3K/mTOR behandeling nagaan.
Een belangrijk nadeel van PDX modellen is de afwezigheid van een intact immuunsysteem waardoor het niet mogelijk is om de immuun-gemedieerde resistentiemechanismen tegen doelgerichte behandelingen na te gaan. Deze immuun-gemedieerde resistentiemechanismen kunnen echter wel een rol spelen in de patiënten. Daarom zullen we het gebruik van gehumaniseerde muizen in onze PDX modellen implementeren, welke geschikt zijn om immuun-gemedieerde resistentiemechanismen te beoordelen. Bovendien zullen we deze gehumaniseerde PDX modellen ook gebruiken om de respons op immuuntherapie te ontrafelen. We hebben voorheen de expressie van PD-L1 in uLMS tumoren aangetoond en we hebben ook opgemerkt dat immuuncellen infiltreren in deze tumoren, wat het aanwenden van immuuntherapie in deze tumoren motiveert. Recente rapporten hebben echter aangetoond dat enkelvoudige PD-1 blokkade bij patiënten met uLMS geen substantieel klinisch voordeel biedt. De voorgestelde resistentiemechanismen tegen PD-1 blokkade in deze tumoren is verlies van PTEN expressie, infiltratie door macrofagen en de activatie van de IDO cascade. Daarom willen we in detail de resistentie tegen PD-1 blokkade nagaaan in uLMS gehumaniseerde PDX modellen.
Samengevat heeft dit project tot doel om de resistentiemechanismen die betrokken zijn bij PI3K/mTOR inhibitie en PD-1 blokkade in uLMS tumoren te ontrafelen, met als doel om combinatie behandelingen te ontwerpen die de resistentie aanpakken en het voordeel voor de patiënten verbeteren.
Uit ons preklinisch onderzoek hebben we een mogelijke nieuwe behandelingsoptie voor uLMS geïdentificeerd. In 4/5 uLMS patiënt-afgeleide xenograft (PDX) modellen hebben we een partiële respons of stabiele ziekte waargenomen na duale inhibitie van PI3K en mTOR. Onze resultaten suggereren ook dat gefosforyleerd S6, een onderliggend molecule in deze signaalcascade, mogelijk een predictieve biomerker voor respons kan zijn. We hebben echter in sommige modellen na de initiële respons ook resistentie tegen de behandeling zien optreden. De ontwikkeling van resistentie wordt vaak waargenomen met doelgerichte behandeling en limiteert het klinisch voordeel voor de patiënten. Daarom willen we in dit project in detail de respons en de ontwikkeling van resistentie en de onderliggende mechanismen op behandeling met PI3K/mTOR inhibitoren karakteriseren in uLMS PDX modellen. Nieuwe inzichten in de resistentiemechanismen kunnen doeltreffende combinatie behandelingen suggereren of een behandeling die gebruikt kan worden na het optreden van resistentie. Om deze mechanismen te ontrafelen zullen we op verschillende tijdstippen tijdens de behandeling van de PDX modellen biopsies van de tumor nemen, waarop single-cell RNA sequencing zal gebeuren. Deze techniek zal het mogelijk maken om de evolutie van genexpressie patronen en de expansie van tumorcelkloons die leiden tot resistentie te volgen. We zullen ook de invloed van Ras/ERK en c-Myc in de ontwikkeling van resistentie tegen PI3K/mTOR behandeling nagaan.
Een belangrijk nadeel van PDX modellen is de afwezigheid van een intact immuunsysteem waardoor het niet mogelijk is om de immuun-gemedieerde resistentiemechanismen tegen doelgerichte behandelingen na te gaan. Deze immuun-gemedieerde resistentiemechanismen kunnen echter wel een rol spelen in de patiënten. Daarom zullen we het gebruik van gehumaniseerde muizen in onze PDX modellen implementeren, welke geschikt zijn om immuun-gemedieerde resistentiemechanismen te beoordelen. Bovendien zullen we deze gehumaniseerde PDX modellen ook gebruiken om de respons op immuuntherapie te ontrafelen. We hebben voorheen de expressie van PD-L1 in uLMS tumoren aangetoond en we hebben ook opgemerkt dat immuuncellen infiltreren in deze tumoren, wat het aanwenden van immuuntherapie in deze tumoren motiveert. Recente rapporten hebben echter aangetoond dat enkelvoudige PD-1 blokkade bij patiënten met uLMS geen substantieel klinisch voordeel biedt. De voorgestelde resistentiemechanismen tegen PD-1 blokkade in deze tumoren is verlies van PTEN expressie, infiltratie door macrofagen en de activatie van de IDO cascade. Daarom willen we in detail de resistentie tegen PD-1 blokkade nagaaan in uLMS gehumaniseerde PDX modellen.
Samengevat heeft dit project tot doel om de resistentiemechanismen die betrokken zijn bij PI3K/mTOR inhibitie en PD-1 blokkade in uLMS tumoren te ontrafelen, met als doel om combinatie behandelingen te ontwerpen die de resistentie aanpakken en het voordeel voor de patiënten verbeteren.
