Ontstekingstraining van Kupffer-cellen en het langetermijneffect ervan op de vorming van levermetastase

Metastase is de belangrijkste doodsoorzaak in kankerpatiënten, maar progressie in de preventie en behandeling van metastase verloopt traag. De lever is vaak het doelwitorgaan voor metastase in verschillende kankertypes, waaronder gastro-intestinale kankers, maar ook melanoom, borst- en nierkanker. De mate van leverbetrokkenheid is vaak een beslissende factor in de overleving van deze patiënten, gezien de vitale functies van dit orgaan en de vaak niet-opereerbare toestand van de getroffen lever. Uitgezaaide kankercellen kunnen getransporteerd worden naar de lever waarbinnen leverresidente macrofagen of Kupffer Cellen (KC) een cruciale rol spelen om inkomende kankercellen te detecteren, te fagocyteren en te vernietigen. Bijgevolg kunnen deze KCs bescherming bieden tegen levermetastase. De huidige muismodellen voor metastase recapituleren niet de situaties bij mensen waar verschillende ontstekings-beschadigingen hadden kunnen plaatsvinden voordat iemand de diagnose kanker kreeg. In dit project zullen we onderzoeken in hoeverre een leverinflammatie een lange termijn modulatie (training) van KCs veroorzaakt. We zullen muizen blootstellen aan de drie belangrijkste oorzaken van leverinflammatie: drug-geïnduceerde, levensstijl(dieet)-geïnduceerde en infectieuze leverinflammatie en bepalen of deze inflammatoire training resulteert in een veranderde KC respons op kankercellen en, bijgevolg, levermetastase vorming. Indien wel, zullen we de epigenetische wijzigingen in getrainde KC bepalen en de moleculen die ze gebruiken om levermetastase te beïnvloeden. Bijgevolg zal dit project aanleiding kunnen geven tot de identificatie van sleutelmoleculen die levermetastase veroorzaken die vervolgens kunnen worden beschouwd als potentiële nieuwe therapeutische doelen om metastase bij kankerpatiënten tegen te gaan of te behandelen.