Preklinische evaluatie van RRM2 en DNA schade signalisatie met oog op ontwikkeling van nieuwe combinatietherapie voor hoog-risico neuroblastoom bij kinderen

Neuroblastoom is een zeer agressieve pediatrische tumor die ontstaat uit het sympatisch zenuwstelsel en tot op heden zijn de overlevingskansen voor hoog-risico patiënten bijzonder laag. Terwijl precisiebehandeling van verschillende kankerentiteiten een sterke opmars kent voor de bestrijding van verschillende types kanker, is het succes van gerichte behandeling van neuroblastoomtumoren erg beperkt. Onze onderzoeksgroep identificeerde recent verschillende niet-gemuteerde factoren betrokken in DNA herstel en replicatievork stabiliteit, die neuroblastoomcellen beschermen voor overtollige DNA schade. Eén van deze factoren is RRM2, een belangrijke component van het enzymcomplex dat instaat voor de nucleotideproductie. We konden aantonen dat farmacologische inhibitie van RRM2 leidt tot verhoogde gevoeligheid voor DNA schade ‘checkpoint’ inhibitoren, maar tevens toelaat om de aangeboren immuunrespons te verhogen. In dit project beogen we (1) om met behulp van in vitro modelsystemen synergistische drugcombinaties met farmacologische RRM2 inhibitie als uitgangspunt verder uit te diepen, vervolgens (2) op basis van deze in vitro data een drugcombinatie te prioritariseren die verder zal geëvalueerd worden in PDX-muismodellen in vivo, en ten slotte (3) beogen we met de behaalde resultaten voldoende pre-klinische data aan te leveren die het ontwerp van een klinische trial kunnen ondersteunen.