Sensitiserend effect van inhibitie van het deubiquitinase UCHL1 op sorafenib-behandeling van hepatocellulair carcinoom: een preklinische studie met focus op verminderde celoverleving en stamceleigenschappen

Sorafenib en Lenvatinib zijn momenteel de enige systematische eerstelijnsbehandelingen die door de FDA goedgekeurd zijn voor vergevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC). Beide behandelingen leveren echter slechts een korte verlenging van de ziektevrije periode en hebben sterke bijwerkingen. Er is dus nog steeds een onvervulde medische behoefte aan nieuwe effectieve therapieën voor deze dodelijke kanker met stijgende incidentie wereldwijd. Nieuwe drugs dienen de leverkankercellen gevoeliger te maken voor de huidige behandelingen. Alternatief dienen deze drugs op te treden tegen therapieresistentie, invasie, metastase en recidief van HCC, processen waarin kankerstamcellen een cruciale rol zouden spelen. In meerder kankers worden deubiquitinasen naar voorgeschoven als mogelijke therapiedoelwitten. Wij zullen in preklinische experimentele testmodelen het potentieel onderzoeken van inhibitie van het deubiquitinase UCHL1. We toonden reeds in vitro aan dat de UCHL1 inhiberende drug LDN57444 HCC cellen mogelijk gevoeliger maakt voor de toxische effecten van Sorafenib. In het voorgestelde project wordt deze observatie verder gevalideerd in vitro in extra HCC cellijnen (waaronder Sorafinib resistente) en in vivo in muis modellen van verschillende complexiteit. Ook zal in vitro en in vivo worden nagegaan of combinatietherapie van LDN57444 met Sorafenib HCC cellen ‘primed’ voor tweedelijnsbehandelingen. Anderzijds wordt getest of UCHL1 inhibitie ook een synergistisch effect heeft op de werking van de tweedelijnsdrugs zelf. Finaal zullen kankerstamcellen worden aangerijkt uit eerder geteste HCC cellijnen en de effecten van LDN57444 op hun stamceleigenschappen, zoals in vitro invasiecapaciteit en in vivo tumoriniatiecapaciteit, zullen worden nagegaan.
De gezamelijk resultaten zullen het potentieel van UCHL1 inhibitie voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën voor vergevorderd HCC aantonen.