Van preklinisch succes naar klinische toepassing: GMP-conforme CD70 nanoCAR T-cellen voor gemetastaseerd ccRCC

De behandelingsopties voor patiënten met gemetastaseerd clear cell niercelcarcinoom (ccRCC) zijn beperkt. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celtherapie, die opmerkelijke resultaten heeft opgeleverd bij hematologische kankers, biedt mogelijk een veelbelovende nieuwe strategie voor gemetastaseerde ccRCC patiënten. Als doelwit voor deze therapie hebben we CD70 gekozen, een eiwit dat overmatig tot expressie komt bij ccRCC. Tot nog toe is de effectiviteit van CD70-gerichte CAR T-cellen bij solide tumoren echter beperkt gebleven. Dit wordt toegeschreven aan: (i) lage of afwezige CD70-expressie bij geselecteerde patiënten, (ii) het ontstaan van uitputting van CAR T-cellen tijdens de productie, veroorzaakt door endogene CD70-expressie, en iii) de immuunsuppressieve omgeving van de tumor. We hebben een nieuwe, op nanobody-gebaseerde CD70-specifieke CAR T-celtherapie ontwikkeld waarbij via CRISPR/Cas9 het endogene CD70 in de CAR T-cellen wordt uitgeschakeld om zo uitputting tegen te gaan. Preklinische gegevens die de werkzaamheid en veiligheid van ons CD70-specifiek CAR T-celproduct ondersteunen, zijn gepubliceerd.
Het doel van dit project is om deze innovatieve, op CRISPR/Cas9-gebaseerde CD70-specifieke CAR T-celtherapie voor gemetastaseerd ccRCC te vertalen naar een GMP-conform en klinisch toepasbaar product. Na afloop van dit project zullen we alle GMP-conforme technieken en de vereiste documenten hebben die voor de aanvraag van de klinische studie bij de bevoegde regulerende instanties gevraagd worden. Dit project omvat 5 werkpakketten. Eerst gaan we de expressie van CD70 op gemetastaseerde ccRCC-tumoren grondig karakteriseren, zodat we op basis van hoge expressie patiënten kunnen selecteren voor deze therapie (WP1). Vervolgens zullen we lentivirale vectoren van GMP-kwaliteit produceren (WP2) en een GMP-conforme procedure ontwikkelen voor het uitschakelen van het endogene CD70-gen in de CAR T-cellen met behulp van CRISPR/Cas9-technologie (WP3). Het volledige GMP-productieproces van de CD70-specifieke CAR T-cellen wordt op punt gezet en zoveel mogelijk geautomatiseerd om de productiekost en tijd te verlagen (WP4). Tenslotte, zullen het ontwerp van de klinische studie en alle relevante data uit WP1 tot WP4 gecompileerd worden in de klinische trial application en bij de regulerende overheid FAGG ingediend worden (WP5). De klinische studie die hierop zal volgen behoort niet tot dit translationeel project maar zal hierop volgen